【摘 要】
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Matrixmetalloproteinase-3(MMP-3)isthoughttoplayanimportantroleincatabolicphaseofthe intervertebraldiscdegeneration,aubiquitousconditioncloselylinkedtolowbackpainanddisabili
【机 构】
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Departmentof OrthopaedicSurgeryandGraduatePrograminCellandDevelopmentalBiology,ThomasJe
【出 处】
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中华医学会第十七届骨科学术会议暨第十届COA国际学术大会
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Matrixmetalloproteinase-3(MMP-3)isthoughttoplayanimportantroleincatabolicphaseofthe intervertebraldiscdegeneration,aubiquitousconditioncloselylinkedtolowbackpainanddisability.Likewise, recentstudiesfromourgrouphaveshownthatelevatedexpressionofsyndecan4,acellsurfaceheparansulfate proteoglycanisinvolvedinpathogenesisofdiscdegenerationbypromotingmatrixcatabolism.However,itisnot yetestablishedifarelationshipexistsbetweenMMP-3andSDC4incontextofinflammatorydiscdisease. Thereforetheobjectiveofthestudywasto investigatethemolecularmechanismbywhichinflammatory cytokines,TNF-αandIL-1βregulateexpressionofMMP-3andtodelineaterelationshipbetweenMMP-3and SDC4inthenucleuspulposus(NP)cellsoftheintervertebraldisc.CytokinetreatmentincreasedMMP-3 expressionandpromoteractivityinNPcell.TreatmentofcellswithMAPKandNF-kBinhibitorspartially abolishedtheinductiveeffectofcytokinesonMMP-3mRNAandproteinexpression.Lossoffunctionstudies confirmedthatNF-kB,p38α/β2/γ/δandERK2butnotERK1,contributedtocytokinedependentinductionofMMP-3promoterfunction.Supportingthepromoterstudies,MAPKandNF-kBinhibitortreatmentsandlentiviral deliveryofsh-p65,andsh-IKKβsignificantlydecreasedcytokinedependentup-regulationinMMP-3expression. Itwasalsonotedthat,stablesilencingofSDC4usinglentiviraldeliveryofSh-SDC4blockedcytokinemediated MMP-3expressionindependentofNF-kBandMAPKpathways.Finally,weshowthatTGF-β canblocktheupregulation ofMMP-3inducedbyTNF-αbycounteractingNF-kBpathway.Takentogetherourresultssuggest signalingthroughMAPK-NF-κBaxisaswellascellsurfaceSDC4isrequiredforTNF-αandIL-1βdependent expressionofMMP-3inNPcells.Itispossiblethatcontrollingactivitiesofboththesepathwaysmayslowthe progressionofintervertebraldiscdegenerationandmatrixcatabolismthroughmitigatingcellularactionsof cytokines.
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