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RNAm~6A修饰参与众多重要细胞过程,然而该修饰在固有免疫细胞中的调控作用仍知之甚少。通过CRISPR高通量筛选,我们发现RNAm~6A修饰酶参与调控LPS诱导的巨噬细胞活化。敲除METTL3下调单核/巨噬细胞细胞系RAW264.7的炎症因子TNF-α的产生;巨噬细胞特异性敲除METTL3的小鼠对鼠伤寒沙门氏菌更加易感,抗肿瘤能力显著下降。机制上,我们发现,m~6A修饰可靶向TLR4信号通路的负调控因子irakm,抑制irakm mRNA的降解,导致IRAKM蛋白过表达,从而抑制TLR4信号通路活化诱导的巨噬细胞激活。我们的发现证实了RNA m~6A通过调控关键信号通路影响巨噬细胞介导的固有免疫反应,为靶向RNAm~6A修饰治疗肿瘤提供了理论基础。