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目的：肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种致死性的神经变性疾病。根据ALS遗传特点，可以将其分为家族性ALS和散发性ALS。其中，散发性ALS作为一种复杂疾病，为环境和基因的共同作用的结果。全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）为单核苷酸多态性（Singlenucleus polymorphism, SNP）位点的高覆盖率的研究方法。迄今为止，运用GWAS技术已成功的发现了多种复杂疾病的风险致病基因。基于ALS的GWAS研究在西方人群中发现了大量的风险SNP位点，提示了可能的风险致病基因，为ALS疾病的发病机制提供新的研究方向。GWAS研究以及SNP位点验证研究提示ALS的发病具有人群异质性，不同人群ALS具有不同的致病基因。西方人群GWAS研究报道较为常见，但是关于中国汉族人群ALS患者的GWAS研究未见报道。中国人群中ALS的致病基因为何，中国人群的致病基因和西方人群是否具有种族差异皆未知。本研究将通过Illumina芯片及Sequenome MassArray系统分型技术，探讨中国汉族人群和西方人群中ALS疾病风险SNP位点差异，并通过GWAS研究探索中国汉族人群ALS患者特异性的风险SNP位点，定位致病基因。方法：在全国多家医院的神经内科门诊收集ALS病例，并通过其他门诊及健康体检中心收集与患者性别、年龄匹配的健康对照。经过严格筛选，一共入组1,239例ALS患者，3,669例健康对照。1）筛选其中的706例患者及1,777例健康对照，利用Sequenome MassArray系统分型技术，验证国外既往西方人群中发现的与疾病相关5个SNP位点，通过比较这些位点在中国汉族人群中患者与健康对照最小等位基因频率（Minor allele frequency，MAF）差异，探讨这些风险SNP位点是否为中国汉族人群ALS的风险位点。2）筛选其中533例患者及1,892例正常对照，利用llumina Human660-Quard BeadChip对被试进行全基因组基因分型，并将分型后得到的具有显著提示意义的SNP位点纳入到验证阶段。验证阶段在另外一组中国汉族人群中进行，利用Sequenome MassArray系统分型技术对这些SNP位点进行分型，并统计每个位点正常对照与患者组之间MAF差异。从而获得具有统计学差异的SNP位点。3）查询该SNP所在的染色体区域内基因组重组率情况及与周围其他SNP的连锁不平衡情况，通过基因填补分析（Imputation）方法以明确该SNP可能提示的易感基因。4）在多个西方人群中（美国、英国、法国、爱尔兰、比利时、瑞典、荷兰）3,500例患者及1,0035例健康对照中验证在中国人群中发现的SNP位点，结合中国汉族人群验证西方人群风险位点结果，探讨ALS的发病是否具有人群异质性。结果：在中国汉族人群中验证5个既往报道的ALS相关的风险SNP位点研究结果提示，rs10608932和rs3849942因偏离了遗传平衡定律（P<0.05）而被剔除了。rs2306677，rs10260404，rs2814707的MAF在中国汉族人群中ALS患者及正常对照之间无显著差异（rs2306677，p=0.7416；rs10260404，p=0.3557；rs2814707，p=0.5212）。在中国汉族人群GWAS研究的初筛阶段，获得了90个具有显著提示作用的位点，在验证阶段，90个SNP位点中的4个位点提示与疾病关联，rs6703183（P=1.98×105），rs8141797（P=1.36×105），rs2055627（P=1.49×103）以及rs32897（P=4.18×102）。其中，rs6703183和rs8141797在Bonfferoni校正后仍提示疾病关联性，而另外两个SNP位点rs2055627和rs32897未通过Bonfferoni校正。合并初筛及验证阶段样本，以上四个位点都表现出更显著的疾病关联度。rs6703183和rs8141797达到了全基因组关联分析显著性（rs6703183，Pcombined=2.92×108，OR=1.31；rs8141797Pcombined=2.35×109，OR=1.52）。通过基因填补分析，明确中国汉族人群ALS的风险基因为CAMK1G和SUSD2。西方人群验证中国汉族人群发现的SNP位点rs6703183和rs8141797结果显示，无论是在单个西方人群还是总的西方人群中，此两个SNP位点皆未显示与ALS疾病的关联性。结论：1.西方人群发现的与ALS疾病相关的SNP位点，在中国汉族人群中并未显示其与疾病的相关性；2.中国汉族人群GWAS研究发现了与ALS发病相关的风险位点，分别为rs6703183和rs8141797；3. rs6703183和rs8141797分别定位于CAMK1G和SUSD2基因之上，提示此两个基因为ALS的致病基因；4.中国汉族人群发现的风险SNP位点，在西方人群中并显示其与疾病的关联性。