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背景高血压疾病作为高致死性的心血管及脑血管疾病的重要诱发因素,影响全球约14亿人口。截止至2018年,我国18岁以上成年人高血压的患病率为23.20%,35-75岁成年人中患病率高达37.20%,给个人、家庭和社会造成了沉重的疾病负担。大量研究证据证实高血压疾病与肝脏脂肪蓄积及肝脏代谢异常引起的血清脂蛋白异常密切相关。然而,血清丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase,ALT）水平作为肝脏脂肪蓄积的最敏感指标,与高血压疾病间的关联仍存在争议。本研究分别采用横断面研究和前瞻性队列研究两种研究设计方法,探讨了成年人群中血清ALT水平与高血压及血压水平之间的关联,并进一步分析了常见高血压危险因素对血清ALT水平与高血压间关联的交互作用,最后探讨了血清ALT水平下降对高血压发病风险的影响。方法第一部分血清丙氨酸氨基转移酶与血压水平及高血压患病风险的相关性研究采用横断面研究设计方法,基于国家免费孕前优生健康检查项目（National Free Preconception Checkups Project,NFPCP）,纳入 2016-2017 年在全国 31 个省、自治区和直辖市,共2907个县（区、市）参加NFPCP的人群作为研究对象。健康检查过程中,采用常规全自动生化分析仪,并根据仪器选择适用的试剂盒在340nm波长处连续监测血清样本中吸光度的下降速率,从而计算出血清ALT的活性单位;并采用经过验证的上臂式医用电子血压计测量其静坐状态下的上臂血压。本次研究中,将血清ALT水平分为3组。分组I包括ALT正常组（ALT≤40U/L）和ALT异常组（ALT>40U/L）;分组Ⅱ包含5层,即从最低血清ALT水平（≤20 U/L）至最高水平（>80U/L）每层依次增加20U/L;分组III包括四分位数分组,即Q1:≤14 U/L、Q2:14.01-20 U/L、Q3:20.01-30 U/L 和 Q4:>30 U/L。根据世界卫生组织（World health organization,WHO）的诊断标准,将高血压定义为 SBP≥140 mmHg和（或）DBP≥90mmHg。采用多因素Logistic回归模型评估血清ALT水平与高血压在总人群及不同亚组人群中的关联,关联强度指标包括比值比（Odds ratio,OR）及其95%置信区间（Confidence Intervals,CI）。采用多元线性回归模型评估血清ALT水平与收缩压（Systolic blood pressure,SBP）及舒张压（Diastolic blood pressure,DBP）水平的关联,估计不同血清ALT水平所对应的校正性别及年龄后血压水平的最小二乘均数（Least-squares means,LS-means）。采用限制性立方样条（Restricted cubic spline,RCS）函数拟合血清ALT水平与高血压的暴露反应关系。采用分层分析评估超重/肥胖、饮酒、吸烟、高血糖和乙肝表面抗原（HepatitisB surfaceantigen,HBsAg）阳性对血清ALT与高血压关联的交互作用。最后采用敏感性分析评价血清ALT水平与高血压关联的稳健性。第二部分血清丙氨酸氨基转移酶与血压水平及高血压发病风险的前瞻性研究采用前瞻性队列研究设计方法,基于开滦队列研究的数据,纳入2006年在开滦集团所属11家医院中进行健康体检的在职及离退休职工作为研究对象,随后每两年进行一次健康体检并收集相关资料作为随访信息。截止至2017年12月31日,共进行了6次随访,形成了资料充实且完备的前瞻性队列。体检过程中,采用统一标准的全自动生化分析仪和统一品牌的试剂盒测量血清ALT水平,所有操作均按照试剂盒说明书的要求严格执行;采用经校正的汞柱式血压计测量座位时右侧肱动脉血压,取连续测量3次测量血压读数的均值。本次研究中,将血清ALT水平分为3组。分组Ⅰ包括ALT正常组（ALT≤40U/L）和ALT异常组（ALT>40U/L）;分组Ⅱ包括血清ALT水平四分位数分组,即Q1:≤12 U/L、Q2:12.01-17 U/L、Q3:17.01-24 U/L 和 Q4:>24U/L;分组Ⅲ包含 5 层,即从正常范围内血清ALT最低水平（≤10U/L）至ALT异常（>40U/L）每层依次增加10U/L。将随访终点事件定义为5次随访过程中至少有2次定义为高血压。每次随访中高血压的定义为SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg和（或）服用降压药物。采用多因素Cox回归模型评估基线血清ALT水平与高血压发病风险的关联,关联强度指标包括风险比（Hazardratio,HR）及其95%CI。考虑到多因素Cox回归可能会出现不符合等比例假设的情况,采用多因素加权Cox回归模型重新评估基线血清ALT水平与高血压发病风险的关联及在不同亚组人群中的关联,关联强度指标包括平均风险比（Averagehazardratio,AHR）及95%CI。采用多元线性回归模型评估基线血清ALT水平与末次随访SBP及DBP的关联,并估算基线不同ALT水平所对应的校正性别和年龄后血压水平的LS-means。采用RCS函数拟合基线血清ALT水平与高血压发病风险的暴露反应关系。采用分层分析评估基线超重/肥胖、饮酒、吸烟、高盐摄入、脂肪肝及高甘油三酯对血清ALT与高血压发病风险的交互作用。采用敏感性分析评价基线血清ALT水平与高血压发病风险关联的稳健性。最后分析血清ALT水平状态的改变（是否恢复正常）对高血压发病风险的影响。结果第一部分血清丙氨酸氨基转移酶与血压水平及高血压患病风险的相关性研究本研究最终纳入研究对象21,103,790人,其中男性10,095,225（47.84%）人,女性11,008,565（52.16%）人,平均年龄为29.55岁。人群中血清ALT异常（>40 U/L）率为 11.67%,高血压（SBP≥140mmHg | DBP≥90mmHg）患病率为 4.21%。经多因素调整后,高血压的OR随血清ALT水平的增加呈上升趋势;相对于ALT正常组,ALT异常组高血压的OR为1.53（95%CI:1.53-1.54）;与ALT水平为0-20U/L组相比,正常范围内ALT升高（20.01-40 U/L）、ALT轻度升高（40.01-60 U/L）、ALT中度升高（60.01-80U/L）以及ALT重度升高（>80U/L）人群中高血压的 OR 分别增加了 22%、65%、76%和 90%（OR,1.22,95%CI:1.21-1.22;OR,1.65,95%CI:1.64-1.66;OR,1.76,95%CI:1.64-1.66;OR,1.90,95%CI:1.88-1.92）（P趋势性检验<0.001）。分组Ⅲ中,随血清ALT水平的升高,高血压的OR值呈线性增加趋势（P趋势性检验<0.001）。血清ALT水平与高血压间的关联在各亚组人群中一致。经多因素调整后,ALT水平与SBP、DBP呈正向线性相关（P<0.001,P<0.001）。相对于血清ALT正常组,ALT异常组所对应的经年龄、性别调整后的SBP、DBP平均升高了 4.16 mmHg和2.63 mmHg。血清ALT水平每升高20U/L,经年龄、性别调整后的SBP、DBP平均升高1.83 mmHg和1.20 mmHg。血清ALT水平每升高一个四分位数,经年龄、性别调整后的SBP、DBP平均升高1.50 mmHg和1.00 mmHg。交互作用分析结果显示,体质指数（Body mass index,BMI）≥24kg/m2、饮酒及空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）≥6.1 mmol/L对ALT与高血压间的关联具有协同效应（P<0.001）;吸烟和HBsAg阳性对ALT与高血压间的关联具有拮抗效应（P<0.001）。第二部分血清丙氨酸氨基转移酶与血压水平及高血压发病风险的前瞻性研究本研究最终纳入研究对象47,396人,其中男性35,525（74.95%）人,女性11,871（25.05%）人,平均年龄为47.69岁。人群中血清ALT异常（>40U/L）率为6.04%,平均随访时间约为9.23年,高血压（SBP≥140mmHg | DBP≥90mmHg）的累积发病率为28.05%。经多因素调整后,高血压的HR随基线血清ALT水平的增加呈上升趋势;相对于ALT正常组,基线ALT异常组高血压的AHR为1.14（95%CI:1.07-1.22）;分组Ⅱ中,随血清ALT水平的升高,高血压的发病风险呈线性增加趋势（P趋势性检验<0.001）。即使血清ALT水平处于正常范围内,与0-10U/L相比,基线ALT水平在 10.01-20 U/L、20.01-30 U/L、30.01-40 U/L 和>40 U/L 组中高血压的 AHR分别增加了 10%、19%、34%和 31%（AHR,1.10,95%CI:1.04-1.17;AHR,1.19,95%CI:1.12-1.27;AHR,1.34,95%CI:1.23-1.44;AHR,1.31,95%CI:1.21-1.43）（P趋势性检验<0.001）。基线血清ALT水平与高血压发病风险的关联在各亚组人群中一致。经多因素调整后,基线ALT水平与SBP、DBP呈正向线性相关（P<0.001,P<0.001）。相对于ALT正常组,基线血清ALT异常组所对应的经年龄、性别调整后的SBP、DBP平均升高了 5.20 mmHg和3.03 mmHg。血清ALT水平每升高一个四分位数所对应的SBP、DBP平均升高1.63 mmHg和0.48 mmHg。基线正常范围内血清ALT水平每升高10U/L,经年龄、性别调整后的SBP、DBP平均升高2.00 mmHg 和 0.82 mmHg。交互作用分析结果显示,基线时BMI≥24 kg/m2、饮酒、脂肪肝及甘油三酯（Triglyceride,TG）≥2.26 mmol/L对高血压发病风险的影响可能大于基线血清ALT异常对高血压发病风险的影响（P<0.001）;吸烟和盐摄入增加对血清ALT水平与高血压的发病风险无加性交互作用。以基线及随访期间血清ALT水平均正常者作为参照组,基线和/或随访期间血清ALT异常者高血压的AHR均增加;相对于基线及随访期间血清ALT水平均异常者,基线血清ALT水平异常但随访期间血清ALT水平恢复正常者高血压的AHR降低了 34%,分别为 1.45（95%CI:1.27-1.65）和 1.11（95%CI:1.02-1.22）。结论血清ALT水平不仅与成人当前的血压水平及高血压患病风险相关联,还能影响其远期的血压水平及高血压的发病风险。同时,血清ALT水平与当前及远期的血压水平呈线性正相关。多个常见危险因素对血清ALT水平与高血压疾病间的关联具有交互作用。此外,血清ALT水平异常的人群中,ALT水平恢复正常则能够降低其高血压的发病风险。研究结果提示,保持肝脏健康状态有利于降低高血压的发生风险。