研究背景:肿瘤恶病质是一种多因素代谢紊乱综合征,可导致机体多种代谢通路异常。本研究的目的是通过多组学技术寻找肿瘤恶病质中改变最明显的代谢通路;进一步针对所观察到的脂质代谢异常尤其是胆汁酸BA的代谢异常进行深入研究,靶向考察BA代谢在肿瘤恶病质发生发展过程中的变化,以及肝脏和肠道菌群在BA代谢异常调控中的参与,并初步探讨用靶向BA代谢的药物如TUDCA治疗肿瘤恶病质的可行性。研究方法:采用小鼠结肠癌C26细胞成功诱导的恶病质小鼠模型,运用蛋白质组学和代谢组学等多组学技术,对模型小鼠的腓肠肌、附睾脂肪、肝脏、血清和肠道内容物等样本,进行系统分析和评价;进一步采用靶向代谢组学技术分析恶病质小鼠肝脏、肠道内容物和血清中的BA表达谱,采用16S r RNA基因测序分析肠道菌群组成;用RT-PCR和PRM等方法分析肠和肝组织中FXR信号通路相关基因或蛋白的表达水平。采用临床结肠癌患者（包括恶病质和非恶病质两类人群）的血清样本,进行靶向BA表达谱分析和非靶向代谢组学分析,以考察小鼠动物模型的研究结果与临床分析结果的一致性。在C26动物模型中观察TUDCA对恶病质小鼠的治疗作用。研究结果:通过多组学数据整合分析发现,恶病质小鼠的多个组织均存在广泛的脂质代谢异常,尤其是BA代谢。通过BA靶向代谢组学发现,在恶病质小鼠肝脏中,BA合成酶表达受到显著抑制,但总BA含量反而增加（p<0.05）。恶病质小鼠肝脏总结合型BA占比显著升高（p<0.01）可能与胆酸辅酶A:氨基酸N酰基转移酶基因Baat的显著升高相关。在恶病质小鼠的肠道中,观察到肠道菌群失调,如Lachnospiracea减少和Enterobacteriaceae增加,肠道内BA的微生物代谢降低。肠组织中Fgf15表达增加（p<0.01）,表明FXR信号通路激活,从而调节BA合成酶、BA转运体和BA代谢酶等相关基因或蛋白的表达。在肿瘤恶病质小鼠血清中也发现结合型BA增加的趋势。对临床结肠癌患者血清的分析结果发现肿瘤患者存在显著的脂质代谢异常,尤其是BA代谢发生显著变化,包括结合型BA的增加。肿瘤患者的BA谱与健康志愿者相比有显著区别,而恶病质与非恶病质肿瘤患者的血清BA谱也有明显差异,提示肿瘤发生发展过程中BA代谢的调节可能存在代偿机制。通过对肿瘤恶病质小鼠给予口服TUDCA（50 mg/kg/day）进行干预治疗,发现TUDCA可显著改善肿瘤恶病质小鼠的体重下降（p<0.001）、肌肉萎缩（p<0.001）、心脏和肝脏萎缩（p<0.05）,而不影响肿瘤生长。研究结论:脂质代谢异常是肿瘤恶病质的重要特征之一,其中BA代谢失衡是其中关键的部分。肿瘤恶病质中的胆汁酸代谢异常与肝脏及肠道菌群的失调密切相关。TUDCA等靶向BA代谢的药物可能有助于肿瘤恶病质的治疗。