背景:姜黄素具有多种药理活性,尤其是其抗肿瘤活性显著,但由于其溶解度差,代谢快,生物利用度低等问题限制了其应用。如何提高姜黄素的生物利用度,是开发利用姜黄素所面临的重要现实问题。目前,解决该问题的主要手段有两个,一是以姜黄素为母核进行结构改造,二是制备合适的剂型。通过前期实验,对一系列的姜黄素衍生物进行药代和药效的评价,从而筛选出活性较强,半衰期较长的药物,最终我们选取姜黄素衍生物C210进行纳米剂型的设计,以期能进一步提升其体内抗肿瘤效果。目的:本文将构建姜黄素衍生物C210的纳米给药系统,并进行其抗肿瘤活性研究和药代动力学研究。方法:1.使用单因素法优选出最佳的C210纳米晶和包覆红细胞膜的C210纳米晶的制备方法,并对两种纳米剂型进行一系列的表征。首先对其粒径、电位进行测定,然后还考察了其稳定性和生物相容性。2.应用MTT法和台盼蓝染色计数法测定C210,C210纳米晶及包覆红细胞膜的C210纳米晶对肝癌细胞Hep G2的增殖抑制作用。3.用HPLC测定两种纳米剂型和原药的在大鼠体内各时间点的血药浓度,绘制出药代动力学曲线,并计算各药代参数。结果:1.通过单因素法筛选出的最佳制备方法为薄膜分散法,最佳稳定剂为F127,最佳水合溶液为0.9%Na Cl溶液,最佳药物与稳定剂比例为1:4。通过透射电镜和激光粒径仪测定,表明已成功制备得到粒径为52.59±0.33 nm,表面电位为-2.5±0.4m V的C210纳米晶。通过对该纳米剂型的稳定性考察,发现其很难保持长时间稳定。通过溶血性实验证明该纳米剂型在0-100μg/ml的浓度内,对大、小鼠血液的溶血率均低于3%。2.通过单因素法筛选出最佳的红细胞膜纳米囊泡制备方法为超声破碎法,最佳的红细胞膜与药物的比例为2:1。通过透射电镜和激光粒径仪的结果,表明已成功制备粒径为181.85±0.33 nm,表面电位为-20.4±0.7 m V的红细胞膜包覆的C210纳米晶。通过测定该剂型在48 h内的粒径变化,表明其在48 h内基本保持稳定。通过溶血实验表明该纳米剂型在0-100μg/ml的浓度内,对大、小鼠血液的溶血率均低于3%。通过SDS-PAGE凝胶电泳,证明包覆在C210NC表面的红细胞膜仍然保留着原先的膜表面蛋白。3.MTT实验中C210和两种纳米剂型作用于Hep G2细胞48 h后,均表现出极强的增殖抑制作用。通过台盼蓝染色计数法,发现在0.5和1μg/ml C210这两个浓度下,两种纳米剂型均表现出比原药更强的增殖抑制作用。4.建立HPLC测定大鼠血浆样品中C210药物浓度的方法,该方法简便快速,灵敏度较高,专属性强,经方法学验证,准确可靠,符合生物样品分析的要求。HPLC测定得到的血药浓度通过软件计算出C210、C210NC和RBC-C210NC的消除相半衰期分别为42.28±8.04、24.70±17.12和73.75±18.63 min,MRT分别为58.78±3.50、20.98±26.81和95.78±34.76 min,表明RBC-C210NC相比于原药具有更长的半衰期和滞留时间。结论:1.成功制得C210纳米晶,并筛选出了最佳制备方法,制备处方和制备工艺。该纳米剂型具备较好的生物相容性,但其溶液稳定性较差,不利于长期放置。2.成功制得包覆红细胞膜的C210纳米晶,并筛选出了最佳制备方法,制备处方和制备工艺。该纳米剂型稳定性良好,并且也具有较好的生物相容性。3.两种C210的纳米剂型在体外抗肿瘤实验中均表现出比原药更强的杀伤肿瘤细胞的能力。4.药代动力学实验结果表明,RBC-C210NC具有比原药更长的体内半衰期,更高的生物利用度,这对于发挥该药物的体内疗效具有重大意义。