【摘 要】
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目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类具有高度异质性的侵袭性恶性肿瘤,经一线方案R-CHOP治疗约60%的患者可达到治愈,但仍有部分患者经历耐药或复发,生存期短。由于该病的异质性,在治疗初期识别预后不良的患者调整治疗策略,对提高DLBCL的治愈率有重要的价值。既往研究显示,免疫组化检测TP53突变在DLBCL为不良预后因素,生存期较短,但这种方法在蛋白层面进行检测,不能完全反映基因突变的情况
【基金项目】
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山西省自然科学基金“TP53 基因异常对弥漫大 B 细胞淋巴瘤的预后影响及地西他滨诱导淋巴瘤 TP53 异常细胞凋亡的机制研究（编号:201901D111435）”；
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目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类具有高度异质性的侵袭性恶性肿瘤,经一线方案R-CHOP治疗约60%的患者可达到治愈,但仍有部分患者经历耐药或复发,生存期短。由于该病的异质性,在治疗初期识别预后不良的患者调整治疗策略,对提高DLBCL的治愈率有重要的价值。既往研究显示,免疫组化检测TP53突变在DLBCL为不良预后因素,生存期较短,但这种方法在蛋白层面进行检测,不能完全反映基因突变的情况,更不能反映基因缺失。近年来,随着分子遗传学的进步及高通量技术的应用,能够在DNA水平准确识别出TP53基因的突变,而应用FISH技术可检测TP53基因的缺失,这两种基因异常在DLBCL及不同亚型中预后尚无明确结论。本研究通过分析94例初治DLBCL患者TP53基因突变和缺失情况,并收集患者的临床资料,总结TP53基因异常患者的临床特征,并分析TP53异常对预后的影响,为及早识别这类患者并及时调整治疗策略提供依据。方法:1.收集本中心2013-2018年94例初发DLBCL患者的石蜡病理组织,同时采集临床资料;2.免疫组化检测P53、BCL-2、Ki-67、MYC、BCL-6、CDl0、CD20、MUM-1的表达情况;3.采用sanger法、二代测序方法检测TP53基因的突变;4.采用FISH的方法检测TP53缺失;5.结合临床及病理资料,采用统计方法总结TP53异常DLBCL患者的临床特征,分析TP53异常在不同亚型中的预后价值。结果:1.临床特征:94例患者中,男性44例（46.8%）,女性50例（53.2%）,中位年龄为63（23-87）岁,伴B症状27.7%（26/94）;LDH升高63.8%（60/94）;低危组34.1%（32/94）,低中危组18.1%（17/94）,高中危组19.1%（18/94）,高危组28.7%（27/94）。2.免疫组化结果:94例DLBCL患者中,P53过表达27.7%（26/94）,正常表达组72.3%（68/94）。GCB亚型54.3%（51/94）,non-GCB亚型45.7%（43/94）;“双表达”（BCL-2及C-MYC阳性）26.6%（25/94）。3.TP53突变情况:94例患者中TP53突变22.3%（21/94）,TP53正常77.7%（73/94）。4.TP53缺失情况:94例DLBCL患者中,TP53缺失16.0%（15/94）,无缺失84.0%（79/94）。5.TP53突变、缺失与临床病理特征的相关性:TP53基因异常的病例有更多的结外受累（P=0.027）、MUM-1表达（P=0.04）及P53蛋白过表达（P<0.01）,结外最常累及部位为胃、肠道以及中枢。6.TP53异常在DLBCL及其亚型中的生存分析6.1 TP53异常在DLBCL中的生存分析整组患者5年总生存62.8%。与整组患者相比,TP53缺失组与双阳性（同时存在突变和缺失）组总生存较短,有显著统计学差异;与双阴性相比,TP53突变组、缺失组及双阳性组均有较短的OS,有显著统计学差异。6.2 TP53异常在不同BLBCL亚型中的生存分析GCB亚组预后优于non-GCB亚组,总生存有统计学差异（P=0.023）;GCB患者中,TP53突变与“双阴性”组之间总生存有明显差异,TP53突变组预后较差（P=0.046）;non-GCB患者中,TP53突变、TP53缺失与整组患者生存以及“双阴性”组之间总生存无明显统计学差异。6.3 TP53异常在“双表达”DLBCL中的生存分析双表达患者的总生存差于非双表达患者（P<0.01）;双表达患者中TP53突变与“双表达”整组患者生存及“双阴性”组之间总生存无明显统计学差异。7.94例DLBCL患者的预后分析单因素分析,显示合并B症状、结外受累>2处、LDH、Ann Arbor分期、TP53异常及non-GCB亚型和双表达（BCL-2/C-MYC）是DLBCL患者预后不良的影响因素;多因素分析,合并B症状、TP53突变和/或缺失及双表达是影响生存的独立危险因素。结论:TP53异常患者更容易出现结外受累。TP53突变和TP53缺失是影响DLBCL患者的独立危险因素,GCB亚型中,TP53突变仍有预后价值,non-GCB亚型中,TP53突变和缺失的预后价值仍需进一步证实。
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