药物治疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一。与单一疗法相比,多靶点多模式联合治疗具有协同增效、降低剂量毒性、减少肿瘤耐药等优势。但是,传统的小分子药物联合疗法由于组合药物的剂量比例、作用时序、体内分布不可控等问题,难以实现理想的协同效果。纳米前药具有装载多种药物、改善药物与载体的相容性、调控定点定时定量释药、多功能修饰等优势。将纳米前药策略应用于联合治疗有望克服传统联合疗法的局限性,提高抗肿瘤协同效果。本论文以7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）为化疗药物模型,提出了两种纳米前药共递送策略用于增强抗肿瘤联合治疗效果。联合治疗所产生的协同作用依赖于药物之间的相对浓度。大量临床前研究表明自噬抑制剂氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）可以提高肿瘤对放化疗的敏感性,同时也有众多临床试验正在开展中。但是,目前自噬抑制剂联合化疗药物的治疗效果仍缺乏有效的临床支持。其中可能是药物自身存在递送问题、联合比例不恰当、或靶向选择性差等原因所导致。SN38是肠癌、胰腺癌一线化疗药伊立替康的活性代谢产物,其活性高于伊立替康,但疏水性极强,无法直接成药。通过本课题研究,发现HCQ与SN38在多种细胞系上呈现比例依赖性的协同作用,并证明HCQ通过抑制细胞周期检查点激酶1介导的DNA损伤修复功能起到与SN38协同增效的作用。通过对SN38和HCQ分别构建两亲性聚合物前药以及混合胶束自组装的策略,构建了载药比例可调、体内外可按最佳协同比率递送的聚合物前药纳米联合递送平台（Combo NP）,同时赋予其肿瘤内还原响应释放的特性。研究证明Combo NP能在体内实现按比例递送和按比例瘤内蓄积。在原位乳腺癌模型和肺转移模型的治疗上,与单一纳米颗粒和小分子药物联合相比,Combo NP对原位瘤和转移瘤展现出优异的协同治疗效果。近年来大量研究表明化疗与免疫联合具有优于单一疗法的抗肿瘤协同潜力。但很多免疫调节药物同样存在递送问题。干扰素基因刺激因子（STING）激动剂具有同时激活患者天然免疫和适应性免疫的抗癌潜力,但此类药物半衰期短,体内分布无选择性,跨膜能力低,且需要瘤内给药。针对STING激动剂的临床应用局限性,本论文利用静电-疏水双重作用力,构建了一种高效、高载药量、可全身性给药的化疗-免疫联合纳米递送系统（PS3D1@DMXAA）,用于共递送STING激动剂DMXAA和化疗药SN38。研究发现,纳米递送显著提升了 DMXAA的入胞能力和免疫刺激能力,延长了 DMXAA的血液循环时间,从而改善了 DMXAA的体内应用。静脉注射PS3D1@DMXAA在多个动物模型上表现出出色的抗肿瘤免疫活性,同时延长了小鼠生存期。此外,我们深入探讨了 SN38和DMXAA的抗肿瘤免疫协作机理,发现PS3D1@DMXAA促进了肿瘤相关抗原的释放和抗原交叉呈递过程,成功诱导了免疫响应性肿瘤微环境的形成。该共递送策略不仅解决了 STING激动剂的输送问题,也为利用纳米药物输送系统提高化疗-免疫协同治疗效果提供了一种新的思路和理论支持。综上所述,针对小分子药物联合疗法协同效果不佳的问题,本论文以SN38为化疗药物模型,分别构建了联合自噬抑制剂、以及联合STING激动剂的纳米前药共递送策略,均证明了纳米药物的联合递送效果显著优于小分子药物联合。本研究不但为纳米药物联合递送载体的设计提供了范例,而且通过阐明联用机理,为临床抗肿瘤治疗提供了联用方案参考和理论依据。