帕潘立酮是一种多巴胺D2受体和5-HT2A受体双重拮抗剂,临床主要用于治疗精神分裂症。由两关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐缩合反应得到。以2-氨基-3-羟基吡啶为原料,经羟基的苄基化保护反应后与α-乙酰基-γ-丁内酯环合得到3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮,再经氯化、氢化反应得到一种关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮；以4-哌啶甲酸为原料与乙酐反应制得N-乙酰基-4-哌啶甲酸,再经历酰氯化、与间二氟苯Friedel-Crafts酰基化反应得到N-乙酰基-4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶,N-乙酰基-4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶脱保护产物与盐酸羟胺进行缩合反应生成(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐,再经分子内环合、成盐步骤得6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异嗯唑盐酸盐。最后,中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异嗯唑盐酸盐与3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮缩合得到目标产物帕潘立酮。总收率为17.1%。在羟基的苄基化保护反应中,以甲苯-水替代常用的二氯甲烷-水作为两相反应溶剂,避免了酚羟基与二氯甲烷发生亲核副反应,使副产物得到有效的抑制,并且简化了后处理过程；在3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮氯化的反应中,优化了后处理方法,提高了收率；在(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺的缩合反应中,讨论了回流时间对产物顺反异构体含量的影响,找出了最佳条件；在(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐的分子内环合反应中,采用操作简便的相转移催化两相反应,简化了实验操作,提高了收率。中间体及目标产物的化学结构经MS、1H-NMR确证,并讨论了影响各步反应的主要因素,从中得到合成帕潘立酮较佳的反应条件。