新烟碱类农药现已取代氨基甲酸酯和有机磷酸酯农药,成为全球使用最广泛的杀虫剂类别,噻虫嗪（thiamethoxam,TMX）是新烟碱类杀虫剂的代表药品之一。以往研究中,TMX一度被认为是对哺乳动物无毒害的新烟碱类杀虫剂。然而,最近的国内外文献报道了TMX在哺乳动物中的遗传毒性,细胞毒性和肝毒性。但目前为止,TMX对小鼠肝脏的毒理作用及其详细机制尚未研明。因此,本课题以TMX为研究对象,对小鼠灌胃不同浓度的TMX以探究TMX对小鼠肝脏组织结构与功能的影响,解析TMX对小鼠肝脏的脂毒性,从而揭示TMX对小鼠的肝毒性作用及其分子机制。本研究将成年雄性ICR品系小鼠作为实验对象,将TMX作为实验材料,分别灌胃ICR小鼠4 mg/kg和20 mg/kg体重的TMX 12周。实验结果表明,长期暴露于TMX会引起小鼠血脂异常以及非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty 1iver disease,NAFLD）的发生。此外,TMX处理可导致小鼠肝脏的氧化应激水平上升及肝脏组织结构与功能紊乱。针对相关基因的m RNA水平与蛋白水平检测可发现,经TMX处理过后的小鼠肝脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（perixisome pro1iferation-activated receptorγ,PPARγ）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FASN）和烟酰胺N-甲基转移酶（nicotinamide N-methyltransferase,NNMT）表达增加,而过氧化物酶体增殖物激活受体α（perixisome proliferation-activated receptorα,PPARα）和甘氨酸-N-甲基转移酶（recombinant glycine-N-methyltransferase,GNMT）表达减少,并伴随S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosyl methionine,SAM）缺乏。上述结果揭示了慢性TMX暴露诱导小鼠脂质代谢异常与NAFLD的发生可能是通过NNMT介导的蛋氨酸代谢。为进一步验证该推测,对人源肝细胞系L-02进行TMX与NNMT抑制剂处理。结果表明抑制NNMT可缓解TMX诱导的肝细胞脂质大量积累。综上结果表明,TMX通过调控NNMT介导的蛋氨酸代谢诱导了小鼠机体脂代谢异常与NAFLD的发生,而抑制NNMT表达或进行蛋氨酸补充可有效阻止TMX诱导的小鼠脂质代谢异常和NAFLD的发生。本课题的研究结果有望揭示TMX暴露的潜在健康风险,为TMX的安全性评估提供数据支持。此外,探究TMX对小鼠肝毒性作用及其分子机制,对TMX残留健康风险评估具有深远意义。