小分子抑制剂的癌症靶向治疗是当前治疗癌症最常用的方法之一,靶向抑制剂也因此成为当前新药研发的热点。众多科学研究证明,ALK基因失调参与多种人类癌症的癌变过程,ALK融合基因导致ALK激酶的持续性激活,解除对MEK/ERK、AKT/mTOR及STATS等多种细胞信号通路的调控机制,最终导致癌细胞不受控制的异常增殖和凋亡阻滞。研究表明具有ALK融合基因的肿瘤对ALK信号通路表现出“癌基因成瘾”,具有ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制非常敏感,表明这种癌症对ALK激酶具有靶向性。多靶点的ALK酪氨酸激酶抑制剂能够抑制这些复杂的信号网络诱导抗增殖和促凋亡作用。因此,靶向性抑制ALK基因对抑制癌症的发生发展及癌细胞进程有重要意义,也对ALK抑制剂的研究提供依据。本文通过分析文献报道的Ceritinib与ALK激酶蛋白作用模式,保留结构中有利于增强化合物与蛋白结合力和选择性的部分,更换不利于化合物结合的取代基从而对Ceritinib结构进行优化,根据取代基的不同获得结构新颖的化合物。根据合成原料的易获得性,以及实验室合成条件确定目标化合物并进行合成。最终获得8个经1H-NMR和HRMS表征的化合物。将8个化合物及阳性对照Ceritinib作用于9株不同的肿瘤细胞系进行体外抗肿瘤活性研究,MTT实验结果显示这8个化合物具有广泛的抗肿瘤活性,其中以化合物CR-B1和CR-B5的肿瘤生长抑制作用最为显著,尤其是对NPM-ALK融合的成熟细胞株Karpas-299抑制效果最佳。在浓度依耐性考察中,化合物CR-B1和CR-B5对Karpas-299细胞的抑制率在0.5-16μM浓度范围内呈浓度依耐性,并且在16μM时达到最大抑制率,且在0.5-0.9μM浓度范围内抑制率明显高于Ceritinib。在作用时间考察中,化合物CR-B1和CR-B5在24-96h的体外抗增殖活性无明显差异。细胞周期实验结果显示,化合物CR-B1和CR-B5与Ceritinib一样,阻滞细胞周期在G1/S期,以CR-B5阻滞率更高,明显多于Ceritinib。分子对接结果显示CR-B5比Ceritinib与ALK激酶具有更好的结合力。但化合物CR-B1和CR-B5对人肾上皮细胞293T也有较大程度的毒性作用,且大于Ceritinib。因此,很有必要对这两个化合物进行进一步的优化和改构,以期在增加这些化合物有效性的同时降低其毒副作用,增加其临床适用性。