A-803467是α-呋喃甲酰胺类高选择性、高亲和力的Nav1.8阻滞剂,是研究基于钠通道阻滞作用药物的工具药物,尤其在神经病理性疼痛药物研究方面有着重要的用途,在多个急性和慢性疼痛模型中有着显著的镇痛效果而较少产生脱靶效应。目前,该药物市场价格昂贵,对其的合成工艺研究及其类似物的合成与构效关系研究有着重要的学术价值和应用前景。已有的有关A-803467合成研究的文献只有一篇,该路线以5-溴-2-呋喃甲酸与间氯苯硼酸为原料,在催化剂PdCl2(PPh3)2催化下发生缩合反应得到关键中间体5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸,该中间体经草酰氯酰氯化后与3,5-二甲氧基苯胺发生酰化反应生成A-803467,收率文献未报道。此路线存在原料在国内无生产且进口品价格昂贵、反应条件苛刻、反应温度高、时间长的缺点。在参考A-803467中间体5-取代苯基-2-呋喃甲酸的已有合成方法的基础上,该课题以廉价易得的对氯苯胺为起始原料,经重氮化反应以重氮盐的形式与呋喃甲酸发生Meerwein缩合生成中间体5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸,然后,将5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸生成酰氯,再与3,5-二甲氧基苯胺发生酰化反应生成目标化合物A-803467。改进的合成路线原料易得、反应条件温和、反应时间短。在改进合成路线的基础上对A-803467的合成工艺进行了优化,在较佳的工艺条件下总收率可达65.55%。其主要工作内容包括：1.关键中间体5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸的合成与工艺优化采用重氮化反应的方法合成5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸。重氮盐制备过程中,主要考查了酸的用量、亚硝酸的用量和反应温度三个条件对重氮化反应的影响。研究结果显示,当酸用量为3个当量,亚硝酸钠过量5%,反应温度在0℃附近时重氮盐质量最好。Meerwein芳基化反应过程中,分别考察了反应温度、溶液PH值、对氯苯胺与呋喃甲酸的摩尔比对Meerwein芳基化反应的影响。最终确定了较佳反应工艺：反应温度为30。C,溶液PH为2左右,对氯苯胺与呋喃甲酸摩尔比为2.5：1时收率最高,使收率从文献值35%提高到了43.16%。为了进一步提高收率,尝试将对氯苯胺用亚硝酸叔丁酯应用于5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸的合成并取得了改进的结果,该方法未见在该中间体合成中的文献报道。考察溶剂种类、催化剂及用量、物料摩尔比、反应温度、反应时间等因素对反应收率的影响。确定的最佳的工艺条件为：亚硝酸叔丁酯与对氯苯胺的摩尔比为1.2：1,反应温度为10。C,催化剂为氯化铜,氯化铜与对氯苯胺的摩尔比为0.2,反应溶剂为丙酮,反应时间为3h。收率达到78.03%,与上述反应路线相比提高了35%。2.合成目标化合物A-803467的酰化反应步骤的工艺优化采用酰化反应合成目标化合物A-803467。优化酰化反应得到的最佳工艺条件为：5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰氯与3,5-二甲氧基苯胺的摩尔比为1.05：1；催化剂PEG-400与3,5-二甲氧基苯胺摩尔分数为8%；碳酸氢钠为缚酸剂；3,5-二甲氧基苯胺与碳酸氢钠的摩尔比为1：1.4。目标物收率84.01%。由于有关A-803467的结构改造尚处于初步研究阶段,本文采用SYBYL-2.0软件,对文献中报道的该类化合物进行分子结构与镇痛活性之间的定量构效关系(3D-QSAR)的研究,建立了稳定性和外部预测能力较高的QSAR模型。在此基础上进行了A-803467的类似物的设计、合成和定量构效关系研究,获得了26个A-803467类似物,其中,22个未见文献报道。并利用所得模型对本文得到的26个A-803467类似物进行镇痛活性虚拟筛选,发现了12个镇痛活性高于母体化合物的新型分子,3个化合物活性与母体化合物相当,该结果将由以后的生物测试进一步证实。