【摘 要】
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肠道细菌感染一直是困扰人类的难题,霍乱、痢疾和伤寒等传染病均造成过世界范围的传播及危害,据世界卫生组织（WHO）统计,目前在全球范围内腹泻的死亡率排名所有传染病的第三位,仅次于呼吸道疾病及结核。导致肠道细菌感染的主要致病菌均为革兰氏阴性菌。目前的抗菌药包括抗生素和合成的抗菌药,大部分的作用机理是杀灭细菌,结果是被杀死后的致病菌在短期内释放出大量内毒素,由此导致病人死亡。本论文利用抗代谢原理的抗叶酸
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肠道细菌感染一直是困扰人类的难题,霍乱、痢疾和伤寒等传染病均造成过世界范围的传播及危害,据世界卫生组织（WHO）统计,目前在全球范围内腹泻的死亡率排名所有传染病的第三位,仅次于呼吸道疾病及结核。导致肠道细菌感染的主要致病菌均为革兰氏阴性菌。目前的抗菌药包括抗生素和合成的抗菌药,大部分的作用机理是杀灭细菌,结果是被杀死后的致病菌在短期内释放出大量内毒素,由此导致病人死亡。本论文利用抗代谢原理的抗叶酸类化合物来抑制肠道细菌增殖,可以弥补这一缺陷;再加上抗叶酸类化合物的口服生物利用度普遍较低,对于肠道之外的毒性也较低,所以此项研究非常有意义。本论文针对目前抗菌药在治疗肠道细菌感染中存在的问题,并结合叶酸类药物的研究现状,以抑制革兰氏阴性细菌为主要目的,并基于文献报道的构效关系,设计并合成了三个系列共计16个目标化合物。所有目标化合物的结构均经~1H NMR、13C NMR和HRMS确证。本论文采用Caco-2细胞模型对于Pemetrexed、Methotrexate及16个目标化合物的口服生物利用度来进行筛选。通过测定每个化合物的Papp值来预测其口服生物利用度。结果表明,Pemetrexed、Methotrexate及合成的6种化合物（C-1、C-3、C-7、C-8、N-1、N-6）的Papp<10-6cm/s,预测其对应的口服生物利用度<20%。本论文还建立了抑菌模型,并对Pemetrexed、Methotrexate及16个目标化合物的抑菌活性进行了筛选。结果表明,Pemetrexed、Methotrexate及化合物N-6对于大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿色假单胞菌等革兰氏阴性菌的抑菌效果良好,与阳性对照药氨苄青霉素相似,杀菌效果则大大弱于氨苄青霉素;并用生长曲线加以佐证。本论文为进一步设计与合成新型抗菌药用于治疗肠道细菌感染奠定了一定的基础。
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