卡利拉嗪是由匈牙利吉瑞大药厂研发的一种D3/D2受体拮抗剂,同时具有D3受体部分激动剂的功能,属于第二类抗精神病药物。针对精神病特别是精神分裂症具有显著的疗效,对阴性症状治疗较佳,同时副作用较小,故而有广阔的市场前景。在卡利拉嗪的合成中,我们完成了以下的工作:1、在以对硝基苯乙酸为原料合成反-4-氨基-环己基乙酸乙酯盐酸盐的过程中,通过加入一定量的浓盐酸、分步氢化还原、滤液多次重结晶等方法使反式构型产物的收率得到大幅度提高;2、顺-4-氨基-环己基乙酸乙酯盐酸盐通过氨基氧化为吸电子的硝基、强碱处理等步骤成功将顺式构型转化为反式构型,继而再氢化还原得反-4-氨基-环己基乙酸乙酯盐酸盐。反应前滤液中4-氨基-环己基乙酸乙酯盐酸盐的反式构型:顺式构型=2.98,转构型后为4.78。经过优化,前四步收率较文献的收率提高20%;3、在1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐的合成中,采用二-(2-氯乙基)胺盐酸盐和二氯苯胺合环的方法,避免了昂贵催化剂的使用,降低了路线成本;4、在反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙醛的合成中,通过先将酯基还原成醇,继而氧化成醛,避免了直接将酯基还原成醛时存在的过度还原的问题,后续的氧化反应中使用三氧化硫吡啶,反应条件温和,经济性高。东莨菪碱作为M受体拮抗剂,属于抗胆碱药,其在能够较好发挥外周系统调节功能的同时,能够在抗抑郁、解救有机磷中毒等方面也能发挥作用,具有广阔的市场前景。在东莨菪碱关键中间体N-取代-6,7-脱氢托品酮的合成中,我们完成了以下工作:设计了一条利用[4+3]环加成反应的路线:以吡咯、1,1-二甲氧基丙酮为原料,1,1-二甲氧基丙酮经保护、脱保护后生成2-{[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基}-2-丙烯醛;N-取代吡咯与2-{[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基}-2-丙烯醛经过[4+3]环加成反应后生成N-取代-2-羟基-6,7-脱氢托品酮,然后经过脱羟基生成终产物。该路线避免了工业上冗长的中间体的合成路线,由十步反应通过缩减到5步;在合成N-取代-6,7-脱氢托品酮中,对其中的[4+3]环加成反应中相应的亲双烯体和双烯体、催化剂、溶剂的使用及其脱羟基自由基反应条件进行了探索。该路线原料与反应所用催化剂、试剂价格均经济易得,反应条件温和,反应周期大大缩短,后处理简单,各步收率较高,总收率为12.8%,较原路线的3.8%,提高9%。