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泛素-蛋白酶体系统在真核细胞内负责大部分蛋白质的降解,在维持细胞内蛋白质稳态以及参与基本的细胞活动中起着关键的作用。泛素分子在经过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素连接酶的依次作用下以共价连接的形式结合在蛋白质底物上,特异多聚泛素化的蛋白质底物最终被蛋白酶体识别并降解。26S蛋白酶体是个巨大的蛋白质复合物,由至少32个不同的蛋白酶体亚基组装而成。蛋白酶体组装异常以及蛋白酶体活性的改变将影响细胞内蛋白质的稳态和细胞的生物学功能。蛋白质磷酸酶 UBLCP1(Ubiquitin-like domain-containing C-terminal domain phosphatase 1)是FCP/SCP磷酸酶家族中的一员。近年来,UBLC.P1是首次被报道的蛋白酶体的磷酸酶。前人的研究发现,UBLCP1可以与蛋白酶体的亚基Rpn1相互作用,并且在体外能去磷酸化蛋白酶体。但是,目前仍然不清楚UBLCP1对哪个蛋白酶体亚基进行去磷酸化,同时,也不清楚UBLCP1如何调控蛋白酶体活性。我们的研究工作显示,UBLCP1可以通过结合Rpn1而选择性地结合在蛋白酶体19S调节颗粒(RP)上,而不结合蛋白酶体20S核心颗粒(CP)或者完整的26S蛋白酶体。UBLCP1可以去磷酸化RP上的Rpt1亚基,并且能抑制Rpt1的ATP酶的活性,最终抑制蛋白酶体的组装。我们的工作也发现,UBLCP1对RP的组装并没有影响。UBLCP1能显著地抑制蛋白酶体活性,并且能促进蛋白酶体底物的稳定性。此外,我们还分别通过体内和体外实验证明,UBLCP1的磷酸酶活性对于调控Rpt1的磷酸化和蛋白酶体的活性至关重要。而敲减Rpn1能够抑制UBLCP1与Rpt1的相互作用,并且抑制UBLCP1去磷酸化Rpt1和调控蛋白酶体的能力,说明UBLCP1调控蛋白酶体这一过程依赖于Rpn1。综上所述,我们认为本研究揭示了 UBLCP1作为一个磷酸酶去磷酸化并调节蛋白酶体的具体机制。UBLCP1通过Rpn1与RP相互作用去磷酸化Rpt1,抑制Rpt1的ATP酶的活性,抑制蛋白酶体的组装,并最终调节细胞内蛋白酶体的活性。