近年来,慢性肝病已经成为日益影响人类健康和生活水平的一类疾病。慢性肝病的病程可以由早期的肝损伤、肝纤维化逐步发展为肝硬化、门脉高压、肝癌等疾病。随着病程的进展,致死率逐渐增大,治疗的难度和成本也在逐渐增加。研究发现,肝脏损伤和肝纤维化是可逆性病变,如果能在这一病理阶段给予有效的治疗,将对于慢性肝炎的治疗、肝硬化和肝癌的预防具有重要的意义。所以,寻找和研发保肝药物具有实用的临床意义。胆酸类化合物是具有独特理化和生物学性质的一种类固醇分子,大部分胆酸及其衍生物具有抑制肝细胞凋亡的活性。本论文以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸作为原料,设计、合成了5个不同系列的胆酸二聚体化合物,并评价了其抑制肝细胞凋亡活性。体外抑制肝细胞凋亡活性结果表明,化合物1a,1e,2a和4a对甘氨鹅去氧胆酸诱导的肝细胞凋亡的抑制率(75.60%,88.56%,83.25%和105.24%,20 μM浓度下)显著优于阳性对照牛磺熊去氧胆酸(TUDCA,40.94%)。此外,另有14个化合物抑制率优于阳性对照牛磺熊去氧胆酸。构效关系显示,熊去氧胆酸衍生物和鹅去氧胆酸衍生物表现出抑制肝细胞凋亡的活性。胆酸二聚体结构中的连接链的长度对活性有影响,具有较短连接链的化合物活性优于具有较长连接链化合物的活性。本部分工作为研发结构新颖、具有保护肝脏作用的药物做出了有益的探索。本论文还对课题组在前期工作中得到的具有抑制肝纤维化作用的磺酰胺类化合物DM-1进行了研究,我们利用骨架变换、生物电子等排等策略,分别对与磺酰胺相连的取代苯环(Ⅰ区片段)和二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛-6,12(5H,11H)-二酮母核(Ⅱ区片段)两个部分进行设计和结构改造,合成了 A、B两个系列的新型磺酰胺类化合物,采用单荧光素酶报告基因检测系统测定了其对COL1A1(Ⅰ型胶原α1)启动子的抑制率。活性结果显示,A系列部分目标化合物显示出一定的抑制肝纤维化活性。其中化合物DO-1、DM-5、DP-1、DP-4、DP-6及DP-7对COL1A1启动子的抑制率分别为 37.41%、30.15%、33.76%、38.86%、30.54%及 33.15%。B系列目标化合物的合成及抗纤维化活性工作正在进行中,结果值得期待。A系列目标化合物初步的构效关系表明,取代基的性质和取代位置均对目标化合物的活性有影响,吸电子取代基优于给电子取代基,对位取代优于邻位取代和间位取代。本部分工作为肝纤维化药物的研发提供了候选物和研究方向。本论文共合成化合物107个,其中目标化合物54个,未见文献报道的新化合物56个,所有化合物结构经核磁1H NMR和质谱确证,部分目标化合物的结构经HRMS、1H NMR 和 13C NMR 确证。