【摘 要】
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知母（Rhizoma Anemarrhenae）作为我国传统的中药材,是多种中药方剂的重要组成部分（如复方桂枝芍药知母汤、通关丸和桂枝芍药知母汤）,被用于糖尿病治疗已有数千年的历史。但知母在糖尿病治疗中的作用机制尚未完全阐明。多糖是知母的主要活性成分之一,已有研究表明,知母粗多糖或知母水提液具有一定的降血糖功效,但是,关于知母均一多糖的结构及其在治疗糖尿病和对肠道菌群的影响方面的研究却鲜见报道。因
【基金项目】
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“十三五”国家重点研究计划子课题（2016YFD04003031）; 国家重点研发计划（No.2016YFD0400303）; 广东省杨帆创新创业研究团队项目（No.2014YT02S029）
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知母（Rhizoma Anemarrhenae）作为我国传统的中药材,是多种中药方剂的重要组成部分（如复方桂枝芍药知母汤、通关丸和桂枝芍药知母汤）,被用于糖尿病治疗已有数千年的历史。但知母在糖尿病治疗中的作用机制尚未完全阐明。多糖是知母的主要活性成分之一,已有研究表明,知母粗多糖或知母水提液具有一定的降血糖功效,但是,关于知母均一多糖的结构及其在治疗糖尿病和对肠道菌群的影响方面的研究却鲜见报道。因此,本论文对知母多糖进行分离纯化及结构鉴定,并通过胰岛素抵抗Hep G2细胞模型、db/db糖尿病小鼠模型及其对肠道菌群的影响等多角度探讨知母多糖的潜在降血糖机制,为知母多糖的开发利用提供理论基础。主要研究成果如下:（1）知母多糖通过分级醇沉和DEAE-52柱层析分离纯化,获得两组均一组分多糖AABP-1B和AABP-2B。AABP-1B的分子量为105 k Da,由六种单糖组成,分别为甘露糖、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醛酸、阿拉伯糖和鼠李糖,摩尔比为6.2:1.1:0.5:1.6:0.3:0.5;AABP-2B的分子量为5.8 k Da,主要由甘露糖和葡萄糖组成,其对应摩尔比为7.2:2.8。利用甲基化和核磁（一维和二维核磁谱图）进一步阐明AABP-1B和AABP-2B的精细结构。AABP-1B主要由含有八种糖苷键,分别为4,6)-β-D-Galp-(1、T-α-L-Rhap-（1、4,6）-β-D-Galp-(1、T-α-D-Glcp-（1、3,6）-β-D-Manp-（1、4）-α-D-Gal Ap-（1、4）-α-D-Gal Ap-（1、2,6）-β-D-Manp-（1、和3）-α-L-Araf-（1,其主链由2,6）-β-D-Manp-（1通过1→6取代交替连接,支链通过C-2位连接。AABP-2B为葡甘聚糖,其主链由4）-β-D-Manp-（1、4,6）-β-D-Glcp-（1和3,6）-α-D-Manp-(1三种糖苷键组成。（2）通过体外抑制消化酶活性和构建胰岛素抵抗Hep G2细胞模型（IR-Hep G2）,考察知母多糖的降血糖活性。结果表明,知母均一多糖AABP-1B和AABP-2B均能较好地抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性,但抑制活性效果弱于阳性对照阿卡波糖。此外,酸性多糖AABP-1B抑制α-淀粉酶活性和α-葡萄糖苷酶活性均高于中性多糖AABP-2B。细胞实验结果表明,与模型组IR-Hep G2细胞相比,AABP-1B和AABP-2B处理促进IR-Hep G2细胞摄取葡萄糖能力,提高IR-Hep G2细胞内丙酮酸激酶和己糖激酶的活性;同时通过PI3K/Akt信号通路调节胰岛素抵抗,AABP-1B和AABP-2B处理上调IRS-1m RNA、PI3K m RNA、Akt m RNA表达量,并下调GSK-3βm RNA表达量,激活糖原合酶（GS）,促进Hep G2细胞吸收葡萄糖和合成肝糖原。（3）通过模拟体外消化和酵解实验,探究知母均一多糖AABP-1B和AABP-2B在消化过程中的变化及其对肠道菌群的影响。经口腔消化后,AABP-1B和AABP-2B的分子量未发生明显的变化,说明两种多糖未被口腔唾液消化。AABP-1B在模拟胃肠道消化过程中被部分水解,导致其分子量轻微下降,还原糖含量增加。然而,AABP-2B在模拟消化过程中分子量和还原糖含量均未发生显著变化。此外,在整个消化过程中,两种多糖均未产生游离单糖,表明AABP-1B和AABP-2B可以通过胃肠道消化系统而不被分解。体外酵解试验表明,AABP-1B和AABP-2B通过促进SCFA（主要是乙酸和丙酸）的产生,影响肠道生态系统。酸性多糖AABP-1B酵解后产生乙酸含量高于中性多糖AABP-2B,而富含葡萄糖AABP-2B产生的丙酸含量高于AABP-1B。还有,通过研究发现,AABP-1B和AABP-2B可以塑造肠道菌群,降低Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）的比例,其中,F/B的比值与宿主能量吸收减少呈正相关,降低F/B的比值可能有助于抑制肥胖。（4）通过体内动物实验（db/db小鼠）进一步考察AABP-1B和AABP-2B降血糖功效。结果表明,与模型组db/db小鼠相比,知母均一多糖AABP-1B和AABP-2B治疗显著降低小鼠体重、空腹血糖、空腹胰岛素浓度,并通过PI3K/Akt途径改善肝脏胰岛素抵抗症状。此外,知母多糖治疗可降低血清中TC、LDL-c、TG及FFA的含量,增加HDL-c浓度;提升肝脏抗氧化酶（CAT、GSH-Px和SOD）的活性,降低MDA的含量。知母均一多糖干预可以显著改变小鼠肠道菌群,降低Firmicutes/Bacteroides的比例。同时,AABP-1BA和ABP-2B治疗的db/db小鼠可通过增加Bifidobacterium、Lactobacillus、Bifidobacterium和Akkermansia等有益菌的丰度来调节db/db小鼠的血糖水平,改善胰岛素抵抗症。
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