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乳腺癌是当前严重危害我国女性生命健康的重大疾病之一,化疗作为治疗乳腺癌的重要手段,面临多药耐药(Multidrug resistance,MDR)导致的临床治疗失败等挑战。为了增强肿瘤化疗效果,研究人员发展了将化疗药物和抗肿瘤耐药基因等活性成分共输送、或者将化疗和其他治疗手段相结合等策略,其中具有逆转肿瘤MDR的功能性纳米载药系统尤其受到关注。本文合成了具有pH敏感的聚乙二醇-聚甲基丙烯酸二异丙氨基乙酯(PEG-b-PDPA),制备了包载化疗药物阿霉素(DOX)的PEG-b-PDPA/TPGS混合胶束(DOX@TPPMs),从体外细胞实验以及体内动物实验证明DOX@TPPMs具有逆转乳腺癌耐药的能力。我们进一步通过与光热物质相结合制备了 Pluronic123-DOX/PEG-b-PDPA-Cypate混合胶束(P-DOX/P-Cypate),并同样通过体外细胞实验以及体内动物实验评价其在逆转耐药性乳腺癌中的作用,主要研究结果如下:(1)利用PEG-OH通过原子转移自由基聚合反应合成了具有pH敏感性的PEG-b-PDPA共聚物。1H NMR表征合成的共聚物为PEG114-b-PDPA10。将该共聚物和D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酐酯(TPGS)制备成包载化疗药物DOX的混合胶束(DOX@TPPMs)。实验结果证明该混合胶束具有pH响应性,并且pH敏感性随着TPGS的增多而减弱。其在pH=7.4时粒径均一,pH=6.0时胶束结构崩解。在模拟肿瘤组织偏酸性环境中能够快速、有效的释放药物。(2)研究了乳腺癌细胞MCF7及其乳腺癌耐药细胞MCF7/ADR对DOX@TPPMs的细胞摄取、胞内定位以及细胞毒性等,从对细胞凋亡和细胞周期等的影响探讨了该混合胶束逆转耐药的机制。实验结果表明:DOX@TPPMs能够极大的增加DOX在乳腺癌耐药细胞MCF7/ADR中,特别是细胞核中的含量,促进耐药细胞的凋亡并且阻滞细胞周期,从而增加DOX在耐药细胞中的毒性。在所构建的耐药性乳腺癌肿瘤裸鼠模型中,初步考察了混合胶束的抗肿瘤活性以及体内逆转耐药机制。实验结果显示:DOX@TPPMs延长了 DOX在体内的循环时间,增加了在肿瘤部位的富集,具有较高的抗肿瘤效果以及较高的生物安全性,降低了DOX的心脏毒性。(3)为了进一步增加化疗药DOX对耐药性乳腺癌的治疗作用,我们首先在pH敏感共聚物PEG-b-PDPA中引入光热物质Cypate,合成具有pH和光热双重效应的共聚物PEG-b-PDPA-Cypate(P-Cypate),然后与 DOX和pluronic123 的偶联物P123-DOX(P-DOX),按一定比例形成混合胶束(P-DOX/P-Cypate)。该混合胶束在808nm光照下能够产生热量,使体系的温度升高,并随着照射功率及胶束浓度增大而增强。(4)细胞研究结果表明:P-DOX/P-Cypate能够极大增加DOX在乳腺癌耐药细胞MCF7/ADR中的富集,增加了细胞毒性;P-DOX/P-Cypate被摄取到细胞后,在808 nm激光照射下产生显著光热效应。耐药性乳腺癌肿瘤裸鼠模型研究结果表明,P-DOX/P-Cypate能够增加DOX在裸鼠体内的循环时间,极大增加了 DOX在肿瘤部位的富集,结合光热效应,具有较强的抗肿瘤活性,且未产生其他组织毒副作用。上述结果证明,基于pH敏感的PEG-b-PDPA共聚物的混合胶束能够实现高效、安全的耐药性乳腺癌的治疗,为逆转乳腺癌耐药提供了新的策略。