【摘 要】
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目的:年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration,AMD）是一个多因素导致的性神经退行性疾病,是中老年人不可逆性失明的重要原因,其发病机制尚未完全明确,而早期防治更是其中的关键和难点。流行病学研究表明,饮食与代谢可能是与AMD的发生有关。近年来有报道称高热量饮食可能通过肠道菌群作用促进小鼠发生AMD样改变。但目前这些研究都局限于无黄斑结构的啮齿类动物,缺乏
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目的:年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration,AMD）是一个多因素导致的性神经退行性疾病,是中老年人不可逆性失明的重要原因,其发病机制尚未完全明确,而早期防治更是其中的关键和难点。流行病学研究表明,饮食与代谢可能是与AMD的发生有关。近年来有报道称高热量饮食可能通过肠道菌群作用促进小鼠发生AMD样改变。但目前这些研究都局限于无黄斑结构的啮齿类动物,缺乏较稳定的非人灵长类AMD模型是制约该疾病研究的瓶颈,AMD相关分子机制仍然需要在灵长类模型中进一步探讨。方法:先通过高糖高脂（High sugar and high fat,HSHF）饮食诱导AMD食蟹猴（Macaca fascicularis）模型并进行多组学分析,再通过C57BL/6J小鼠和细胞实验分别进行体内和体外验证。（1）将10只雄性青年猴随机分成两组,HSHF组（N=5）和对照组（N=5）;将30只雄性中年食蟹猴中年食蟹猴也随机分为2组,HSHF组（N=25）和对照组（N=5）,进行36个月的饮食诱导。对食蟹猴粪便进行宏基因组测序,对其外周血白细胞进行转录组测序,并对眼底进行影像学分析。（2）将33只16月老龄鼠分为3组,对照组8只,HSHF组13只,HSHF+AMD猴粪菌移植组12只,处理20周后,评估各组视网膜AMD样改变。（3）将24只8周龄小鼠随机平均分成三组,对照组,激光诱导视网膜新生血管模型组（retinal neovascularization,RNV）,RNV+AMD猴粪菌移植组,七天后观察视网膜新生血管情况。利用16s r RNA基因高通量测序分析小鼠的肠道菌群。（4）用含有AMD猴血清的培养基培养人外周血单核细胞THP1与视网膜色素上皮细胞ARPE19,进行细胞增殖实验和油红O染色。结果:（1）长期HSHF饮食诱导后,青年猴与中老年猴均出现高胆固醇血症,但只有中老年猴出现了显著AMD病理性改变,且随着诱导时间增加而加重。（2）食蟹猴外周血转录组测序结果显示炎症和代谢相关通路上调,如甘油脂和碳水化合物代谢。（3）肠道菌群的宏基因组测序结果显示AMD猴肠道菌群多样性指数都呈现出下降的趋势。差异菌分析结果显示Faecalibacterium prausnitzi等益生菌在AMD组中显著下调,而Escherichia coli等潜在的有害菌丰度增加。在菌群功能方面,结果显示有害物质如肠杆菌素与腐胺以及脂多糖等的合成上调,而亚硝酸还原酶、丁酸激酶和酪丁酸合成等潜在有益功能下调。（4）AMD猴的粪菌移植加重了HSHF饮食小鼠的AMD样改变,如视网膜色素上皮层出现了脱色素与不规则改变;同时视网膜炎症反应和代谢增强,如对T细胞、巨噬细胞、粒细胞趋化性的正调控等;此外,视网膜对脂肪酸的转运与脂质的代谢也增强。16s r RNA基因高通量测序分析结果显示HSHF饮食会使小鼠小肠菌群物种多样性指数增加,而AMD粪菌移植会导致物种总数与多样性下调。（5）移植AMD猴粪菌使得小鼠视网膜下新生血管面积增加且小肠菌群发生了显著改变,部分益生菌丰度明显下降。（6）用AMD猴血清进行培养人外周血单核细胞与视网膜色素上皮细胞中的使脂质积累增加。结论:长期HSHF饮食可诱导食蟹猴AMD病理表现,其中年龄是AMD发生的重要因素,而长期的高胆固醇血症和肠道菌群失调可能是其潜在的重要促进因素。
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