【摘 要】
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背景:高良姜是一种高良属的食用和药用植物,具有数千年的民族植物学历史,被记载于《中华人民共和国药典》。高良姜素（3,5,7-三羟基黄酮）是一类黄酮膳食成分,主要来源于高良姜的根。据报道,高良姜素具有许多生物活性,包括抗微生物、抗肥胖、抗病毒、抗氧化和抗炎作用。然而,高良姜素的抗肿瘤分子机制尚未完全阐明。目的:本文主要研究高良姜素对肝癌细胞中程序性细胞死亡配体1（Programmed cell de
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背景:高良姜是一种高良属的食用和药用植物,具有数千年的民族植物学历史,被记载于《中华人民共和国药典》。高良姜素（3,5,7-三羟基黄酮）是一类黄酮膳食成分,主要来源于高良姜的根。据报道,高良姜素具有许多生物活性,包括抗微生物、抗肥胖、抗病毒、抗氧化和抗炎作用。然而,高良姜素的抗肿瘤分子机制尚未完全阐明。目的:本文主要研究高良姜素对肝癌细胞中程序性细胞死亡配体1（Programmed cell death-ligand 1,PD-L1）表达的影响,并揭示其作用机制。方法:1.在体外实验中,采用多种实验方法分析高良姜素的抗肿瘤机制。（1）通过MTT实验评估高良姜素对不同肿瘤细胞系中细胞活力的影响,并通过蛋白免疫印迹、RT-PCR和免疫沉淀实验检测高良姜素对肝癌细胞中PD-L1表达水平的影响。（2）通过蛋白免疫印迹和免疫荧光实验检测高良姜素对STAT3、Myc激活以及相关信号通路的影响。进一步在肝癌细胞中转染si-STAT3、si-Myc或Flag-STAT3、HA-Myc质粒,通过免疫共沉淀实验检测高良姜素对STAT3和Myc相互作用的影响。（3）通过T细胞与肿瘤细胞共培养模型检测高良姜素对细胞毒性T淋巴细胞活性的影响。同时,共培养24和48小时后收集细胞上清液,通过乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测T细胞对肝癌细胞的细胞毒性。（4）通过集落形成、Ed U标记、划痕和小室侵袭实验检测高良姜素对si-PD-L1和Flag-PD-L1质粒转染的肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响,并通过蛋白免疫印迹实验检测高良姜素对增殖相关蛋白EPO、Cyclin D1以及侵袭迁移相关蛋白VEGF、MMP-9蛋白表达水平的影响。2.在体内实验中,采用异种移植模型评估高良姜素的抗肿瘤活性。（1）模型建立:每只小鼠皮下注射肝癌细胞。注射7天后,将C57BL/6雄性小鼠（18-22g）随机分为三组（n=8/组）。（2）药物治疗与检测:接种后模型组小鼠灌胃高良姜素（30 mg/kg,100 mg/kg,三天/次,30天）,对照组小鼠灌胃等体积的生理盐水,每三天测量一次小鼠的体重。灌胃结束后,对所有小鼠实施安乐死,取出肿瘤,拍照,进行蛋白质免疫印迹和免疫组织化学测定。结果:（1）证明高良姜素剂量依赖性地抑制在肿瘤发生中起关键作用的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达。（2）高良姜素通过JAK1、JAK2和Src信号通路抑制STAT3的激活,并通过Ras/RAF/MEK/ERK信号通路抑制Myc的激活。免疫共沉淀实验分析表明,高良姜素通过抑制STAT3和Myc相互作用来抑制PD-L1的表达。（3）在T细胞和肿瘤细胞的共培养模型中,高良姜素增强了细胞毒性T淋巴细胞的活性,恢复了杀伤肿瘤细胞的能力。（4）我们发现高良姜素通过下调PD-L1抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。（5）体内研究进一步证明高良姜素抑制肿瘤的生长。结论:我们首次报道高良姜素通过靶向抑制PD-L1增强T淋巴细胞活性以及抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。目前的工作突出了高良姜素的抗肿瘤作用,为开发靶向PD-L1抗肿瘤治疗药物提供了新见解。
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