肿瘤是一种常见的疾病，尤其是恶性肿瘤，发病率越来越高，严重威胁人类的健康，在各种疾病的致死原因中占第二，仅次于心血管疾病，因而是重点防治的一种疾病。目前，抗肿瘤药在临床使用中存在许多缺点，如药物治疗实体瘤时普遍存在着疗效较低，且毒副作用较大，容易发生多药耐药（MDR）等。CA4P是从风车藤属中分离出来的，是一种极好的抗肿瘤剂。本研究中C4NP是在CA4P结构的基础上进行修饰所得的一个考布他汀类似物，国内外还未见有关这个药物的文献报道，本研究拟对其作为临床新药进行长期毒性和毒代动力学研究，为临床安全合理用药提供毒理学依据。　　第一部分　　目的：建立准确、高灵敏度的超高效液相色谱-电喷雾串联质谱法（UPLC-MS/MS法）测量大鼠血浆中C4NP的含量。　　方法：用简单的蛋白沉淀法对生物样品进行预处理，液相梯度洗脱使用Kinetex C18 XB(50mm×4.6 mm,2.6μm)，流动相为乙腈（0.05％甲酸）-水（0.05%甲酸），流速为0.30 mL?min-1。质谱检测使用ESI源，正离子SRM工作模式。　　结果：本实验得到C4NP在血浆中的标准曲线线性范围为5.70～912.00 ng?mL-1，标准曲线：Y=-0.0161409+0.0264429X(r=0.9996)，低、中、高三个剂量的平均回收率分别为72.86%、77.86%、74.12%，日内和日间精密度低于7.01%，准确度为97.28%～109.27%。　　结论：本实验通过UPLC-MS/MS法来检测大鼠生物样品中C4NP的含量，充分验证了该方法准确可靠，符合生物样品的分析要求。　　第二部分　　目的：探讨C4NP在SD大鼠体内达到的全身暴露水平与给药剂量间的线性相关性，以及暴露水平与毒性试验观察之间的联系，为新药申报和进一步临床应用提供参考依据。　　方法：18只健康大鼠，雌雄各半，随机分为3组。于首日和末次给药时固定时间点采集血样并检测血药浓度。试验低、中、高剂量分别为2.0、6.0和18.0 mg?kg-1。　　结果：大鼠首次静脉注射C4NP后低、中、高三组的AUC0-4和Cmax分别为62138±10757 ng·min·mL-1、212186±26517 ng·min·mL-1、725088±154230 ng·min·mL-1和27244±3407 ng·mL-1、93587±12353 ng·mL-1、292392±40795 ng·mL-1。末次给药后低、中、高三组的AUC0-4和Cmax分别为94584±8253 ng·min·mL-1、247331±34529 ng·min·mL-1、774762±61484 ng·min·mL-1和37192±2730 ng·mL-1、99620±9206 ng·mL-1、251754±30908 ng·mL-1。　　结论：给药首日和给药第28天，AUC(0-4)、Cmax与给药剂量间线性关系良好，提示在毒理学研究中C4NP在大鼠体内的经时过程是线性的，未由于剂量过高而致代谢或排泄过程的饱和。连续给药28天，各剂量组血药浓度-时间曲线差异不大，分别比较每个剂量组给药第1天和给药第28天AUC(0-4)、Cmax没有显著差异，提示多次给药后不存在代谢诱导，或者由于毒性损伤而致的蓄积。　　第三部分　　目的：观察静脉注射C4NP对SD大鼠的毒性反应，以评价C4NP的安全性。　　方法：100只健康SD大鼠按体重随机分为溶媒对照组（C4NP空白制剂）、阳性对照组（CA4P）、低剂量组（2.0 mg?kg-1）、中剂量组（6.0 mg?kg-1）和高剂量组（18.0 mg?kg-1），每周连续给药4天、停药3天，给药4周，恢复期4周。实验期间观测了大鼠一般临床体征。停药四周后检测动物血液学、血液生化，并进行骨髓和病理学检查。　　结果：（1）一般临床体征：雄性大鼠阳性对照组食量降低。阳性对照组和雄性大鼠高剂量组体重降低。（2）血液学与血液生化指标：阳性对照组和高剂量组大鼠RETIC和LYMPH升高，PLAT和EOS降低。阳性对照组还发现MCV和MCH升高，RBC、HGB、HCT、MCHC和NEUT降低。阳性对照组雌性大鼠ALB降低，中、高剂量组和阳性对照组雄性大鼠TP降低，阳性对照组雄性大鼠ALT升高。（3）骨髓检查：高剂量组及阳性对照组大鼠骨髓的粒细胞和巨核细胞有不同程度的损害作用。（4）病理学检查：中、高剂量组和阳性对照组雄性大鼠生殖器官睾丸和附睾的显性生殖细胞退变和萎缩。恢复期结束有一定的缓解和改善趋势。　　结论：大鼠静脉注射C4NP的安全剂量为2.0 mg/kg，毒性剂量为6.0 mg/kg。毒性作用具有部分可逆或有可逆趋势。毒性作用靶器官可能主要为消化系统（胃肠道、肝脏）、血液系统（粒系和红系）和雄性动物的生殖系统（睾丸和附睾）。在本次实验中，阳性对照药物CA4P在18.0 mg?kg-1剂量时的毒性作用稍强于等剂量的供试品C4NP。