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叶酸依赖酶——胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)在脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)合成中起到关键作用,而dTMP是DNA合成和修复的必需物质,抑制TS会导致肿瘤细胞因缺乏dTMP而使DNA的合成和修复受阻,从而阻碍肿瘤细胞的扩散与繁殖。因此TS已成为抗肿瘤药物的重要作用靶点,目前临床使用的TS抑制剂容易产生耐药性且有较强的副作用,因此寻找选择性高、毒副作用低、不易产生耐药性的新型TS抑制剂是治疗肿瘤的重要途径。本课题的目的是合成出喹唑啉-嘧啶酮类化合物,用于后续的活性测定,以期获得对胸苷酸合成酶具有良好抑制作用的化合物,本文主要做了以下几个工作:1 2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成:以2-氨基-6-甲基苯甲酸为原料,经过成环、氧化反应生成了一系列2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸化合物,并优化了合成反应条件,使其收率可以达到66%。2 5-取代-3-苄基尿嘧啶类化合物的合成:首先以尿嘧啶为原料,经过硝化反应、还原反应合成了5-氨基尿嘧啶,然后溴化苄可以和三种5-取代尿嘧啶生成相应的5-取代-3-苄基尿嘧啶类化合物。同时优化了其合成路线,提高了各步反应收率,积累了有关此类化合物合成的宝贵经验。3目标化合物的合成:以前两部分合成的重要中间体为原料,合成出了以亚甲基相连的目标产物M 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-亚甲基-5’-嘧啶-3’-苄基-2’,4’-二酮并探索了以酰胺键相连的目标产物N 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成。合成出的目标化合物M经过核磁共振氢谱等手段确认。目前目标化合物M正在处于TS抑制活性的测定中。