海兔毒素10是从印度洋的海兔Dolabbella auriclaria体内分离得到的一种海洋天然产物,它是一种高细胞毒性的多肽类化合物,对于多种肿瘤细胞都显示出极强的抑制能力。虽然海兔毒素10作为抗肿瘤药在临床前研究显示出良好的效果,但由于其在临床研究中显示出太大的毒性,故未能通过临床试验。随后,一系列被称为"auristatins"的海兔毒素10衍生物被开发出来,在临床试验研究中被大量应用。而由其中一个化合物MMAE发展起来的抗体药物偶联物(ADC)"Adcetris"已经作为治疗霍奇金淋巴瘤的药物于2011年被FDA批准上市。此外,目前进入临床研究的ADC药物有将近一半都是以海兔毒素10的衍生物作为药效分子的,极有可能以此开发得到新的抗肿瘤药。另一方面,海兔毒素10有着复杂的多手性中心结构,其合成具有一定挑战,所以无论从化学合成的角度还是药物化学的角度来看,对海兔毒素10及其类似物的合成做进一步的研究都有着极为重要的意义。本论文的前言综述了一些多肽以及环肽类化合物的合成方法研究进展。主要介绍了具有抗肿瘤活性的天然海洋肽类化合物,重点介绍海兔毒素10的发现、合成以及其衍生物的发展。本论文的研究内容主要包括以下四个部分:第一部分,首先分别对海兔毒素10的三个关键中间体片段Dil,Dap以及Doe的合成进行了深入的研究。通过对路线优化和反应条件筛选,基本上能够高效大量地合成得到这三个关键中间体以及Dil和Dap片段的异构体。随后通过液相合成法完成了海兔毒素10以及其中三个手性异构体的合成。第二部分,在目前已有文献报道对海兔毒素10的构效关系研究的基础上,以海兔毒素10的衍生物MMAF为模板,对其进行N-端结构修饰。将N-端氨基酸的氨基修饰为伯胺,同时在氨基酸的αα-位引入不同的取代基,完成了 13个新的海兔毒素10类似物的合成。随后又研究了构象的改变对于海兔毒素10活性的影响,将合成得到的这一系列线性肽经酰胺缩合环化,合成得到12个新的海兔毒素10环肽类似物。第三部分,针对海兔毒素10毒性太大这一特点,将海兔毒素10设计为前药的形式。主要是通过将其改造为环肽酯或者在分子结构里引入酶可裂解型二肽接头来实现。第四部分,对合成得到的海兔毒素10类似物进行体外的抗肿瘤活性评估,通过测定这些化合物对HCT-116人结肠癌的的半数抑制浓度(IC50)来完成。测试结果显示,其中10个N-端修饰的类似物都表现出比对照化合物MMAF更好的体外抗HCT-116细胞活性,活性最好的为化合物37f,IC50达到0.07μM。而对于环肽化合物,因为构象的改变,活性比相对应的线性肽普遍降低,但是环肽化合物40k和401活性却得到提高,IC50均达到0.03 μM,表现出了较强的抗肿瘤活性。