研究背景和目的:肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia-reperfusion injury,HIRI）是肝脏相关手术过程中常见的组织损伤,具有较高的发生率,常可导致肝移植后早期器官无功能或增加器官排斥机率。因此,深入探究其发生发展的具体分子机制对于减轻组织损伤,降低手术并发症具有重要意义。β-arrestin家族（ARRB1和ARRB2）是一种多功能调节蛋白,已发现其参与多种肝脏相关疾病病程的发生发展调控,然而,截至目前,关于其是否能够参与调控肝脏缺血再灌注损伤的研究尚未见任何报道,因此,本课题拟探究其在肝脏缺血再灌注损伤中的具体作用,并深入阐述其具体分子机制。研究方法:我们利用腺相关病毒Ad-ARRB1及其对照病毒Ad-GFP构建了肝脏细胞特异性ARRB1过表达小鼠及其对照小鼠,同时我们也构建了ARRB1敲除小鼠（ARRB1 KO）及其对照小鼠（WT）;通过建立小鼠体内肝脏缺血再灌注损伤模型对ARRBs在肝脏缺血再灌注损伤中的表达模式进行了相应的探究,另外,分离提取小鼠原代肝细胞,随后构建体外乏氧再氧化模型,对ARRBs在小鼠肝细胞体外乏氧再氧化模型中的表达模式进行了相应的检测;通过qRT-PCR和western blotting实验检测相关基因的转录和翻译表达水平;利用H&E染色及铃木评分法检测小鼠肝脏组织的损伤程度;运用相关的ELISA试剂盒检测了小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的表达水平;利用TUNEL法检测了小鼠肝脏组织内肝细胞的具体凋亡情况;采用ELISA和qRT-PCR检测了相关炎性细胞因子的释放情况;采用流式细胞学检测技术和免疫荧光染色技术检测了肝脏组织内炎症细胞的浸润程度;采用qRT-PCR、western blotting、Co-IP、pulldown等分子生物学技术探究了ARRB1调控肝脏缺血再灌注损伤的具体分子机制。同时,采用特异性的分子抑制剂构建了有效的功能学回复实验,进一步明确了ARRB1调控肝脏缺血再灌注损伤的具体分子依赖性机制。研究结果:结果提示ARRB1,而非ARRB2,在肝脏缺血再灌注损伤过程中表达（mRNA和蛋白水平）显著下调,肝细胞特异性过表达ARRB1可显著改善肝脏缺血再灌注导致的肝脏损伤,主要表现为较低的血清转氨酶水平、较少的肝细胞凋亡和坏死、较轻的炎症反应;而ARRB1敲除则明显加重了肝脏缺血再灌注损伤,表现为更高的血清转氨酶水平、更多的肝细胞凋亡和坏死、更严重的炎症反应;由此提示ARRB1在肝脏缺血再灌注损伤中发挥着重要的保护性作用。系统的分子机制学探究表明ARRB1在肝细胞中可直接与ASK1结合,该相互作用竞争性地抑制了TRAF6与ASK1的结合,进而抑制了TRAF6介导的ASK1 Lysine6位点的泛素化调控,抑制了ASK1在肝脏缺血再灌注损伤中的激活,从而抑制了MAPK/JNK/P38通路的激活,最终有效地减轻了肝脏细胞损伤和炎症反应。进一步的小鼠体内回复实验表明ARRB1在肝脏缺血再灌注损伤中的保护性作用具有明显的ASK1依赖性。研究结论:综上所示,我们发现ARRB1是一种能够有效抑制肝脏缺血再灌注损伤,保护肝脏细胞的重要分子,通过调控ARRB1/ASK1/JNK/P38信号通路可有效抑制肝脏缺血再灌注损伤的病理进程,为开发有效的干预肝脏缺血再灌注损伤措施、提高肝脏相关手术成功率、降低手术相关并发症提供了新的思路和实践基础。