背景：　　肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年升高，然而目前仍然缺乏有效的防治手段。表皮生长因子（Epidermal growth factor, EGF）信号通路是非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer, NSCLC）形成和发展过程中至关重要的通路，其受体EGFR的表达与肿瘤的发生发展密切相关。虽然 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）可选择性地抑制突变的EGFR酪氨酸激酶区的活化，但多数NSCLC患者在6～12个月会出现不同程度的耐药。因此，有必要对EGFR突变后相关信号通路进行深入研究。目前的研究发现，Fn14蛋白在黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤组织中高表达。我们前期研究结果显示，与EGFR野生型、EGFR L858R及癌旁组织相比，Fn14在EGFR19-Del的NSCLC中表达有显著性差异，并且表达与EGFR19-Del相关，由此推断其可能参与EGFR19-Del的NSCLC发生发展过程。然而，EGFR19-Del是通过何种机制调控Fn14参与NSCLC发病以及调控下游何种信号通路并不清楚。而JAK/STAT信号分子通路可能是EGFR突变及Fn14蛋白下游共同的信号途径。为此，本实验将从细胞学水平上探讨EGFR19-Del调控Fn14及JAK/STAT表达在NSCLC发生发展中的作用及机制，以期为EGFR19-Del的NSCLC发病机制和靶向治疗研究提供新的思路。　　方法：　　1．real-time RT-PCR法，Western blot方法检测EGFR突变的NSCLC细胞系（HCC827、H1975）及EGFR野生型的肺腺癌细胞系（H292）中Fn14、p-JAK1、p-STAT1基因和蛋白的表达。　　2．MTT体外增殖实验分析HCC827（EGFR19-Del）和H1975（L858R）NSCLC细胞以及肺腺癌H292细胞（EGFR野生型）的增殖能力。细胞划痕实验分析EGFR19-Del和 L858R的NSCLC细胞以及 EGFR野生型的肺腺癌细胞的迁移能力。Transwell小室侵袭实验分析EGFR19-Del和L858R的NSCLC细胞以及EGFR野生型的肺腺癌细胞的侵袭能力。　　3．为了验证 NSCLC中 EGFR19-Del能够活化Fn14/JAK1/STAT1分子以及Fn14对JAK1/STAT1的调控作用，采用EGFR TKI（Erlotinib）/ITs（Fn14抑制剂）处理EGFR19-Del的NSCLC细胞系HCC827约48h，抑制EGFR19-Del/Fn14表达，Western blot法检测Fn14、p-JAK1、p-STAT1蛋白表达。　　结果：　　1．Fn14、p-JAK1、p-STAT1在不同EGFR突变的NSCLC细胞系（HCC827、H1975）及EGFR野生型的肺腺癌细胞系H292中的表达　　real-time RT-PCR及Western Blot实验结果显示：　　①Fn14、p-JAK1、p-STAT1在HCC827细胞系（EGFR19-Del）中的表达高于其在H1975细胞系（EGFR L858R）及H292细胞系（EGFR野生型）中的表达。　　②在Fn14表达相对较高的HCC827细胞系中，其相应的p-JAK1、p-STAT1表达较高；而在Fn14表达相对较低的H1975及H292细胞系中，其相应的p-JAK1、p-STAT1表达也较低。　　2．EGFR19-Del的NSCLC细胞系HCC827（Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较高）具有较强的增殖、迁移和侵袭能力　　MTT体外增殖实验结果显示Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较高的HCC827细胞系的增殖能力强于Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较低的H1975及H292细胞系。细胞划痕实验结果显示Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较高的HCC827细胞系的迁移能力强于Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较低的H1975及H292细胞系。Transwell小室侵袭实验结果显示Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较高的HCC827细胞系的侵袭能力强于Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达相对较低的H1975及H292细胞系。　　3．EGFR TKI/ITs处理HCC827细胞系对下游信号分子的影响　　为了验证NSCLC中EGFR19-Del能够活化Fn14/JAK1/STAT1分子以及Fn14对JAK1/STAT1的调控作用，采用EGFR TKI(Erlotinib)/ITs处理HCC827细胞系。实验结果显示，抑制剂Erlotinib能够降低EGFR19-Del、Fn14、p-JAK1、p-STAT1蛋白的表达，抑制剂ITs能够降低Fn14、p-JAK1、p-STAT1蛋白的表达。　　结论：　　1．①EGFR19-Del细胞系中Fn14、p-JAK1、p-STAT1的表达高于EGFR L858R细胞系与EGFR野生型肺腺癌细胞系，提示EGFR19-Del可能比L858R更易激活EGFR信号通路，更易促进Fn14的表达，且进一步上调p-JAK1、p-STAT1表达。② HCC827、H1975及H292细胞系中Fn14、p-JAK1、p-STAT1基因和蛋白表达趋势呈一致性。　　2．通过细胞功能学实验（MTT体外增殖实验、细胞划痕实验、Transwell小室侵袭实验），证实EGFR19-Del可以通过活化Fn14、p-JAK1、p-STAT1表达促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，提示EGFR19-Del可能与Fn14共同作用促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。　　3．①TKI抑制EGFR19-Del可降低Fn14、p-JAK1、p-STAT1蛋白在HCC827细胞中的表达，反之说明 EGFR19-Del能够活化 Fn14/JAK1/STAT1分子并促进Fn14/JAK1/STAT1信号通路表达。　　②ITs抑制Fn14表达可降低p-JAK1、p-STAT1蛋白在HCC827细胞中的表达，反之说明Fn14能够促进JAK1/STAT1信号通路表达。　　③综上所述，我们提出了 EGFR19-Del-Fn14-JAK1-STAT1新的潜在促进NSCLC发生发展的通路机制，有望为NSCLC的治疗提供一个新的思路。