【摘 要】
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DNA作为一种内源性生物材料,由于其可编程性、可预测性和良好的生物相容性等优点,已广泛用于构建新型纳米生物载体。目前,利用DNA纳米技术已构建多种尺寸、形貌可控,且对环境刺激特异性响应的核酸纳米机器,并应用于生物成像、生物传感、药物精准输送等领域。本文基于核酸适配体、DNAzyme等功能核酸构建了一种多功能DNA-Au纳米机器,由肿瘤微环境谷胱甘肽（GSH）引发药物释放和纳米金（Au NPs）聚集
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DNA作为一种内源性生物材料,由于其可编程性、可预测性和良好的生物相容性等优点,已广泛用于构建新型纳米生物载体。目前,利用DNA纳米技术已构建多种尺寸、形貌可控,且对环境刺激特异性响应的核酸纳米机器,并应用于生物成像、生物传感、药物精准输送等领域。本文基于核酸适配体、DNAzyme等功能核酸构建了一种多功能DNA-Au纳米机器,由肿瘤微环境谷胱甘肽（GSH）引发药物释放和纳米金（Au NPs）聚集,成功实现了细胞和活体水平乳腺癌的光动力/光热/化疗三模态协同治疗,为DNA纳米技术、生物医药等领域的发展提供了新思路和新策略。本论文主要开展了以下两个方面的工作:一、基于功能核酸构建谷胱甘肽响应型多功能DNA-Au纳米机器首先,采用G-四链体结构特异性负载氯化血红素hemin和光敏剂Ce6,通过合理设计序列,使其与修饰双硫键的DNA互补杂交形成双链结构,并利用Au-S共价键固定到Au NPs表面。进一步,通过负载化疗药物阿霉素（Dox）,制备得到具有GSH响应特性的DNA-Au纳米机器。在没有GSH的条件下,所构建的DNA-Au纳米机器可在溶液中稳定存在;当引入GSH后,DNA-Au纳米机器被GSH激活,引发纳米机器解体,进而诱导药物释放和Au NPs聚集。该DNA-Au纳米机器具有制备简单、稳定性高、多功能性等优点,可应用于药物靶向递送和癌症诊疗等领域。二、GSH响应型DNA-Au纳米机器用于光动力/光热/化疗协同治疗乳腺癌基于GSH响应型DNA-Au纳米机器载药量高、靶向性好等优点,将其用于同时负载化疗药物Dox、hemin和光敏剂Ce6。其中,hemin与G-四链体特异性结合,可形成具有类过氧化氢酶活性的DNAzyme,催化肿瘤细胞内H2O2原位分解生成O2,进而缓解肿瘤乏氧,同时促进Ce6在近红外（NIR）激光照射下生成单线态氧（~1O2）,实现增强的光动力治疗。进一步,结合Dox的化疗作用和Au NPs优异的光热转换性能,实现光动力/光热/化疗三模态协同治疗。体外和体内实验表明,所构建的GSH响应型DNA-Au纳米机器对小鼠乳腺癌细胞具有高效的靶向性损伤作用,进而有效抑制了活体肿瘤的生长,在生物医药领域具有广阔的发展前景。
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