【摘 要】
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目的:本研究以中药抗癌有效成分羟基喜树碱为模型药物,脂质体为载体,将具有肝靶向性的NK4和甘草亭酸酯（SG）连接于脂质体表面,构建NK4/甘草亭酸酯双配体介导的脂质体给药系统（NK4-SG-HCPT-Lip）,以期达到对肝肿瘤细胞主动靶向给药的目的。方法:采用薄膜分散法制备脂质体（HCPT-Lip、NK4-HCPT-Lip、NK4-SG-HCPT-Lip）,以磷脂与药物质量比、磷脂与胆固醇质量比、
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目的:本研究以中药抗癌有效成分羟基喜树碱为模型药物,脂质体为载体,将具有肝靶向性的NK4和甘草亭酸酯（SG）连接于脂质体表面,构建NK4/甘草亭酸酯双配体介导的脂质体给药系统（NK4-SG-HCPT-Lip）,以期达到对肝肿瘤细胞主动靶向给药的目的。方法:采用薄膜分散法制备脂质体（HCPT-Lip、NK4-HCPT-Lip、NK4-SG-HCPT-Lip）,以磷脂与药物质量比、磷脂与胆固醇质量比、磷脂浓度为考察因素,包封率为评价指标,通过单因素考察与Box-Behnken响应面法,优选最佳处方工艺,并对优化处方所制脂质体理化性质进行表征,包括透射电镜（TEM）、平均粒径和粒径分布、Zeta电势、包封率（EE%）和载药量（DL%）、体外释放试验及稳定性考察等指标的测定。在体外抗肿瘤实验中,通过MTT法检测载药脂质体与市售HCPT注射剂对HepG2细胞的细胞毒性。在药代动力学与组织分布学实验中,分别以SD大鼠与KM小鼠为实验对象,考察HCPT注射液和载药脂质体的药代动力学特征和不同时间点药物在动物体内的各脏器的分布,以评估该给药系统在动物体内的肝靶向能力。结果:HCPT-Lip的最佳处方工艺为:磷脂与药物质量比10.93:1;磷脂和胆固醇质量比3.25:1,磷脂浓度25.85 mg/m L。以最优处方制备的NK4-SG-HCPT-Lip的包封率为（86.73±3.97）%,载药量为（2.69±0.14）%;平均粒径为168 nm,PDI为0.221,电势为-21.8 m V;TEM照片可观察制剂外观为圆形或类圆形,大小均一;体外释放试验结果显示,与市售HCPT注射液相比,3种载药脂质体制剂释放时间明显延长,具有较好缓释性;4℃下放置1个月,脂质体制剂外观、粒径及包封率无明显变化。MTT结果显示3种载药脂质体制剂与市售HCPT注射剂均具有抑制Hep G2细胞生长的作用,且具有时间-剂量依赖性。HCPT-Lip、NK4-HCPT-Lip、NK4-SG-HCPT-Lip与市售HCPT注射剂作用24 h时的IC50分别为31.75,23.74,18.80和11.24μg/m L;作用48 h时的IC50分别为7.93,3.91,1.17和10.06μg/m L。药代动力学研究表明脂质体制剂在大鼠的体内过程符合三室模型特征,市售HCPT注射剂符合一室模型特征,HCPT-Lip、NK4-HCPT-Lip、NK4-SG-HCPT-Lip的AUC与t1/2值均大于HCPT注射剂,说明在相同时间点脂质体制剂在大鼠体内药浓度均高于HCPT注射剂,并能够明显延长药物在血液中的存留时间。小鼠体内组织分布学实验表明NK4-SG-HCPT-Lip在小鼠的肝脏中浓度最高,保留时间最长。结论:制备的NK4-SG-HCPT-Lip粒径均匀,包封率高,与HCPT普通纳米粒和HCPT注射剂相比,配体修饰的脂质体可显著提高药物的生物利用度,延长体内的滞留时间,减少肾组织中药物分布,并能形成显著的肝靶向,减少药物肾毒性,增强抗肿瘤疗效。
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