【摘 要】
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从液相中结晶是经典的分离、纯化单元操作,对晶体产品的质量具有关键调控作用。目前,晶体产品的生产呈现多样化、精细化、生产规模化发展趋势,对晶体形态、溶解度、溶解速率、压缩性和生物利用度等产品质量提出了越来越高的要求,为提出高效可靠的调控方法,研究者对液相结晶方法和机理进行了深入探索。本文采用实验、在线-离线表征结合分子模拟方法,探讨了添加剂和溶剂、聚合物模板、水凝胶等诱导方法对模型物结晶形态的影响,
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从液相中结晶是经典的分离、纯化单元操作,对晶体产品的质量具有关键调控作用。目前,晶体产品的生产呈现多样化、精细化、生产规模化发展趋势,对晶体形态、溶解度、溶解速率、压缩性和生物利用度等产品质量提出了越来越高的要求,为提出高效可靠的调控方法,研究者对液相结晶方法和机理进行了深入探索。本文采用实验、在线-离线表征结合分子模拟方法,探讨了添加剂和溶剂、聚合物模板、水凝胶等诱导方法对模型物结晶形态的影响,对晶体的晶型、晶习进行调控;探究了这些诱导结晶方法中的内在机理,着重研究了有机小分子的溶液特征,如分子和团簇行为、分子构象分布、相互作用能等,在结晶过程中的作用机制。（1）对GMP反溶剂结晶过程无定型向晶型I的转晶过程进行了机理研究。对不同溶液环境（p H和添加剂）下的反溶剂结晶实验,采集了溶液的在线拉曼光谱和低温液相~1H-NMR表征,对固体样品进行了离线拉曼、红外光谱和PXRD表征,结合分子动力学模拟,统计并分析了团簇和氢键等微观特征,探讨了p H值和添加剂诱导转晶的作用机制。结果表明,氢氧化钠和甲酸钠的存在,大幅削弱了形成长链螺旋体的氢键,而对二/四聚体形成的相关氢键影响不大,从而导致絮状物消亡,GMP分子重组,无定型向晶体转变。（2）采用冷却法或溶剂挥发法中加入聚合物膜的方法,调控扑热息痛、吡嗪酰胺或卡马西平等API的晶习和晶型,对聚合物模板诱导结晶的过程和机理进行了研究。对不同的物系,采用PXRD测得API晶体的晶习和晶型;采用相关波谱分析了API溶液态的相关性质;结合分子模拟分析了晶面吸附能和分子、团簇行为,综合实验和模拟结果探讨了模板诱导结晶机制,结果表明:1)对于扑热息痛体系,不同聚合物膜因表面化学基团不同,导致界面处各氢键的强度不同,从而具有不同的定向诱导效应;2)对于吡嗪酰胺体系,模板和溶剂在挥发结晶过程对α或δ晶型具有诱导作用,对PXRD（17）（22）（13）（21）°峰有削弱效应,其主要原因是模板影响各晶型和各晶面吸附能;3)对卡马西平体系,发现模板、过饱和度影响卡马西平的分子构象分布,从而具有晶型诱导作用。（3）对琼脂糖水凝胶中扑热息痛和吡嗪酰胺的诱导结晶过程进行了研究,结合PXRD和低温液相~1H-NMR表征,探究了不同浓度琼脂糖水凝胶中冷却结晶过程对扑热息痛、吡嗪酰胺晶体的晶习或晶型的影响因素。发现:1)对扑热息痛体系,高浓度的琼脂糖水凝胶对扑热息痛（0 0 2）面存在定向诱导作用;2)对吡嗪酰胺体系,高浓度的琼脂糖水凝胶对吡嗪酰胺g晶型存在定向选择性。进一步地,结合分子动力学模拟,进行了RDF和团簇分析,发现凝胶分子干扰了API分子的集聚,使成核变得困难,同时凝胶分子与API分子相互作用,造成差异化的分子行为,最终影响晶习或晶型的选择性。本文采用实验、表征和分子模拟相结合的方法,在液相结晶过程的晶型调控方面进行了有益的尝试,为液相结晶的调控方法和机理研究提供新思路,对液相结晶过程的理论探索有一定的参考价值。
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