食管癌（Esophageal cancer,EC）是世界第6大癌症[1]。然而各国的流行病学特点差异较大。非洲东南部和东亚地区发病率最高,非洲中西部以及中美洲地区最低。食管癌高危地区从伊朗北部起,穿过中亚,一直延伸至中国中北部（常被称作“食管癌地带”）。此区域90%的食管癌病例为食管鳞癌。中国的食管癌发生率较高,占了全球发病率和死亡率50%以上[2]。中国的高发地带为太行山、大别山、闽南和广东东北部一带。中国主要是食管鳞状细胞癌（Esophageal squamouscell carcinoma,ESCC）。进行性吞咽困难是EC的典型症状:难以咽下干燥的食物,后为半流质,最终难以吞咽水、唾液。食管癌严重危害患者生命的同时,对患者的生活质量造成极大的损害。一般状况（年龄、性别、心肺功能等）、肿瘤自身特点（肿瘤大小、分化程度、病理分型、临床分期、部位等）、治疗手段（术式、放化疗方案）等都密切影响EC患者的预后。因此,针对不同的病情而有效的治疗方式显得十分重要。目前的主流方式是手术合并化、放疗。局部晚期EC单纯手术预后5年生存率仅为25%[3]。单纯的手术治疗效果不佳,临床医生们不断探索,尝试在手术治疗方案基础上加入多种放疗以及化疗方案,以期提高患者的生活质量及更长的生存期。随着研究的不断进展,越来越发现放疗以及化疗在治疗中扮演着越来越重要的地位。放疗与化疗不仅能为手术提供机会,更有可能为患者预后做出极大的贡献。因此近年来,以手术为基础的综合治疗成为食管癌治疗的主要治疗方向。多个针对术前放化疗+手术VS单纯手术的随机对照试验提示,前者不能延长总生存期,而仅能提高肿瘤切除率;术前化疗亦未被证实能提高生存率。目前最流行的治疗方式为新辅助放疗（NCRT）合并手术。放疗+手术针对瘤体,化疗灭杀转移灶。理论上术前放化疗可以协同改善局部症状,降低远处转移几率,从而提高手术后的生存期。但遗憾,几项随机对照试验显示,术前放化疗仅能提高无病生存期,但可以提高病理完全缓解（pCR）患者的生存期,不过总手术死亡率及总并发症率亦增加;但值得思考的是,近几年的多项试验提出术前新辅助放化疗+手术效果大于单纯手术,前者明显改善局部晚期EC的总生存率。可见,食管癌术前新辅助放化疗的价值颇有争议。新辅助放化疗+手术已经成为当前食管癌治疗的研究热点,并且是一个非常有前景的模式,但仍需要扩大随机对照试验的样本量,来证实其提高生存率的价值。应当使用更为有效而毒性更低的放化疗方案,以进一步提高pCR率。今后的研究重心应当放在如何提高远期生存率,降低死亡率和并发症率上。一项研究提示术前同时进行放化疗,将有利于延长总生存期[4]。然而,对于比较NCRT联合手术与单纯手术治疗的随机对照试验,其产生的结果却不尽相同[5-13]。而且,大多数研究针对的是食管胃交界部腺癌高发的西方国家[5-12],其ESCC样本量相对较小[5-11],通常每项研究中接受过NCRT的ESCC患者不超过80例[5-13]。这些试验结果到底能不能应用于如中国一样ESCC发病率高的东亚国家,还需要进一步研究。所以需要有一个设计良好的大规模随机对照试验去研究NCRT治疗ESCC的疗效到底如何。本Ⅲ期临床试验纳入的患者都是局部晚期ESCC,主要研究终点是比较NCRT联合手术与单纯手术治疗对于生存期的影响。并在此基础上,进行了一系列临床研究。根据各项检查,筛选出符合入选标准者。病人在完成要求的检查并按病例选择标准进行评估,符合入选标准并且签署知情同意书后进入本研究,进行随机分组后开始本研究方案治疗。制定随访策略,记录无病生存期、总生存期、生活质量以及安全性。希望通过这一系列研究,寻找出针对局部晚期食管鳞状细胞癌最有效的治疗方案,进一步分析pCR对接受新辅助放化疗患者预后的影响。为了筛选出最适合新辅助放化疗的患者,我们进行了生物标记物如LncRNA在预测食管鳞状细胞癌对新辅助放化疗的病理反应的价值的研究。第一部分:局部晚期食管鳞状细胞癌:单纯手术与术前新辅助放化疗的疗效比较研究目的:局部晚期ESCC单纯手术的效果不佳,这促使临床医生探索新的治疗模式,以期提高疗效。目前术前放化疗对于局部晚期ESCC的疗效尚未取得共识。我们开展了针对术前放化疗+手术VS单纯手术的随机对照试验。研究方法:2011年6月至2016年12月间共纳入226例术前诊断为可切除性局部晚期ESCC患者,并随机分配至对照组（单纯手术,记为S组,114例）和试验组（NCRT+手术,CRT组,112例）。主要终点为总生存期（OS）,同时记录无病生存期（DFS）、安全性、RO切除率和病理缓解率。研究结果:CRT组的完全pCR率为40.4%。CRT组比S组有更高的中期生存期（100.1 months versus 66.5 months:hazard ratio[HR]0.71;95%CI,0.53-0.96;P=0.025）,以及更长的无病生存期（100.1 months versus 41.7 months;HR0.58;95%CI,0.43-0.78;P<0.001）。白细胞减少症（48.2%）和粒细胞减少症（45.5%）是最常见的3/4度放化疗不良事件。CRT组术后心律失常发生率更高（CRT组:11.6%vs S组:4.5%;p=0.001）,其余术后并发症发生率无显著差异。多因素分析证实NCRT联合手术与低T分期分别是局部晚期ESCC预后的独立影响因素。研究结论:对于局部晚期ESCC,NCRT联合手术预后好于单纯手术。因此,NCRT联合手术是可手术切除的局部晚期ESCC患者的最佳治疗方案。第二部分 食管鳞状细胞癌新辅助放化疗后病理学完全缓解对预后的影响:来自前瞻性随机三期试验NEOCRTEC5010研究目的:食管癌治疗方式有手术,放、化疗及综合治疗。虽然手术是治疗食管癌的主要选择,然而单独手术的效果不尽人意。目前并没有相关的研究来验证新辅助放化疗后食管鳞状细胞癌病理完全缓解的状况。针对局部晚期ESCC新辅助放化疗后病理完全缓解（pCR）与生存的关系,设计此研究。背景资料概要:pCR是评估NCRT对术后治疗结果影响的重要临床参数,但很少有研究单独探讨其在ESCC中的价值。研究方法:纳入NEOCRTEC5010试验（NCT0116527）中术前接受NCRT的所有患者。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验评估患者无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。采用COX 比例风险模型进行多因素回归分析,得到pCR的临床病理参数。结果185例中的80例（43.2%）患者在NCRT后达到了 pCR组患者的平均生存时间显著长于非pCR组（92.6个月vs 69.2个月;HR,2.45;95%CI,1.45-4.11;P=0.00075）。pCR组患者的5年OS和DFS分别为79.3%和77%,而非pCR组为54.8%和51.2%。研究结果:淋巴结pCR组的患者DFS与OS均高于原发肿瘤pCR组以及其他组的患者。另外,我们发现临床N分期、淋巴结分离数目和病理完全缓解（pCR或non-pCR）是DFS和OS的独立危险因素。研究结论:新辅助放化疗可以降低肿瘤分期,并使部分接受NCRT的患者达到pCR。在此过程中,可以使微转移瘤减少,可切除率增加,从而最终提高总生存率。NCRT后pCR是ESCC患者OS和DFS的重要预后指标。并且,淋巴结状态可为预后提供重要参考。传统上,淋巴结状态是病理分期的关键组成部分。在本研究的整个人群中,获得淋巴结pCR患者的预后明显较好,而获得部分淋巴结pCR的患者预后较差。在预后评估中,淋巴结状态似乎是比pCR更好的参数。第三部分 LncRNA预测食管鳞状细胞癌对新辅助放化疗的病理反应研究目的:与单纯手术相比,NCRT后手术提高了 ESCC患者的生存率。然而,放化疗的疗效存在异质性,目前没有一种理想的方法预测NCRT的病理反应。研究LncRNA生物标记物在ESCC进行NCRT治疗后疗效的预测价值。研究方法:对24例有反应和无反应的ESCC组织样本进行LncRNA表达分析,实时定量聚合酶链反应（qPCR）加以验证。利用基因表达谱数据建立分类模型。再使用第二组8例ESCC以及PCR的数据,对模型的预测能力进行评估。研究结果:病理反应者与无反应者之间分别检测出73个LncRNA,其变化均大于2倍,P值小于0.05。建立了由 4种 LncRNAs（RP11-1250I15.3、IGHV30R16-9、CTA-313A17-3、NONHSAT006612）组成的随机森林（Random forest）预测模型。在实验组和验证组中,对病理应答者和无反应者的鉴别准确率分别为0.939和0.873。研究结论:4种LncRNAs的联合qPCR为ESCC NCRT反应预测提供了可能,可促进ESCC个体化治疗。为了全面评估其预测能力,需要进一步扩大样本前瞻性验证。