随着核技术的广泛应用，放射损伤也越发常见。尤其是放射治疗已成为多种恶性肿瘤临床治疗的重要手段，尽管放疗的技术要求与标准越来越高，但仍然存在不少并发症。值得一提的是，人们往往关注放疗后引起的造血、呼吸和消化系统功能障碍，而对骨组织的损伤重视不足。放射性骨损伤主要包括骨质疏松、骨折、无菌性骨髓炎、骨坏死和生长发育障碍等。常规放疗发生骨折的患者，往往是骨质疏松相关性骨折。有报道指出，接受放疗的乳腺癌患者中，骨折发生率可达19%，远高于1.8%的平均水平。在各种与放射相关的并发症中，骨质疏松相关性骨折因其发病率高，严重影响患者的生活质量，因而特别引人关注。研究表明，暴露于电离辐射动物骨组织的急性反应表现为骨量快速丢失，在受照后1周内就可出现早期骨小梁的丢失。事实上，电离辐射不仅使得成骨细胞的增殖和分化降低，还会引起破骨细胞数量增加和活性增强，打破骨吸收和骨生成之间的平衡。然而，电离辐射引起骨质疏松的机制仍不清楚，可能与射线破坏成骨细胞和微血管有关，常规抗骨质疏松治疗有一定的效果，但也存在不少问题。比如：长期使用二膦酸盐会导致颌骨坏死和不典型股骨骨折，特立帕肽（PTH1-34）具有致骨肉瘤、高钙血症和高尿钙症的倾向，且价格昂贵。因此，对接受放疗的患者如何进行干预有待进一步研究。　　在骨髓腔中，成骨龛和造血龛均位于干骺端，成骨及破骨细胞与造血细胞之间存在紧密联系。成骨细胞除了能够调控造血干细胞的数量与功能外，还可促进巨核细胞的迁移分化，反过来，巨核细胞可能也会影响成骨细胞的增殖与分化。研究报道，p45 NF-E2、GATA-1和Lnk是巨核细胞增殖分化的关键基因，这3种基因敲除小鼠体内巨核细胞数量会异常增多，同时伴有骨量增高，甚至骨硬化的表型。此外，临床上富含血小板血浆（PRP）新技术被用于治疗骨不连、骨感染及大段骨缺损的修复，其原理正是利用高浓度血小板前体具有诱导成骨以及促进骨重塑的作用。这些结果提示，巨核细胞具有调控骨生成的作用，其机制值得深入探讨。促血小板生成素（TPO）能够直接刺激巨核细胞生成，从而升高血小板水平，其基因工程重组产品在临床上已被用于治疗包括放疗在内的多种原因引起的血小板减少症患者。然而，放疗患者给予TPO是否能够改善放射性骨损伤的程度呢？目前尚未见相关报道。　　因此，本课题尝试建立放射性骨损伤的小鼠模型，给予外源性TPO，观察骨骼变化情况，利用Micro CT、生物力学分析仪评估TPO治疗的骨质量变化。随后，利用钙黄绿素-二甲酚橙双荧光标记和常规病理切片，计算骨组织形态计量学数据，并使用ELISA、免疫组化染色、免疫荧光染色、流式细胞术检测成骨活动和破骨活动的变化。使用TPO受体（c-Mpl）敲除小鼠、巨核细胞条件性PF4-cre+;iDTR小鼠，经过骨髓移植实验，探讨巨核细胞减少对骨骼代谢的影响。本实验的主要结果和结论如下：　　（1）建立了小鼠经60Co γ射线6.5Gy和3.5Gy两次照射致放射性骨损伤模型。受照后3个月小鼠出现了骨质疏松，打破了成骨活动和破骨活动的平衡。　　（2）TPO 治疗能够改善受照小鼠骨质疏松状态，使成骨细胞数量增加，细胞层数和形态发生变化，并能减少破骨细胞数量，抑制破骨活动。　　（3）TPO 治疗可增加放射性骨质疏松小鼠的生物力学强度，与成骨细胞的钙化能力增强相关，且没有引起小鼠骨髓纤维化。　　（4）TPO不能通过与成骨细胞表面的c-Mpl结合而直接影响其增殖能力，但TPO信号对于促进成骨细胞分化具至关重要。　　（5）巨核细胞数量能够影响新骨生成和矿化速率。　　（6）TPO能够通过促进巨核细胞生成，进而提高骨髓腔TGF-β1的表达水平而发挥对骨代谢的调控作用。　　（7）巨核细胞分泌的TGF-β1直接作用于成骨细胞TGF-β1受体及其下游信号通路，促进了成骨细胞周期的进程，从而发挥对骨代谢的调控作用。　　通过本实验，我们揭示了TPO通过促进巨核细胞生成而发挥调控骨代谢的作用及相关机制，为临床放疗所致放射性骨损伤的干预提供了新思路。