目的:研究百秋李醇（patchouli alcohol,PA）对高血压性肾损害的治疗作用并探讨其可能的分子机制,为PA新药研究与开发提供理论依据。方法:取8周龄自发性高血压大鼠（spontaneously hypertension rat,SHR）60只,雌雄各半,适应性喂养1周后,随机分为:SHR组（等容积生理盐水）、溶剂组（等容积特级出榨橄榄油）、PA高(80 mg·Kg^-1·d^-1)、中(40 mg·Kg^-1·d^-1)、低剂量组(20 mg·Kg^-1·d^-1)、阳性组(卡托普利,2.5 mg·Kg^-1·d^-1),每组10只,雌雄各半。另设10只雌雄各半的魏凯氏（Wistar-Kyoto,WKY）大鼠为正常对照组（等容积生理盐水）。按以上剂量灌胃给药,连续8周。观察给药前及给药后每组大鼠一般情况、体重和尾动脉收缩压（systolic blood pressure,SBP）;末次给药后,称量大鼠体重,取肾脏,测量左、右肾湿重,计算肾脏质量指数;腹主动脉取血,分离血浆,采用肌氨酸氧化酶法检测血浆肌酐（Creatinine,Cr）水平,脲酶法检测血浆尿素氮（urea nitrogen,BUN）水平,酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测血浆肾素、血管紧张素（angiotensionⅡ,AngⅡ）、转化生长因子β₁（transforming growth factorβ₁,TGF-β₁）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids,SCFAs）及肾组织肾素、AngⅡ、TGF-β₁、PAI-1水平;HE及Masson染色分别观察肾脏肾小管损伤及胶原纤维的病理组织学变化;免疫组化法分析肾组织胶原纤维Ⅰ（collagenⅠ,ColⅠ）、胶原纤维（collagenⅢ,ColⅢ）和纤维黏连蛋白（Fibronectin,FN）表达;实时荧光定量PCR法（RT-PCR）检测大鼠肾组织α平滑肌激动蛋白（αsmooth muscle actin,α-SMA）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9,MMP-9）、组织型金属蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1）、ras、raf-1、细胞外信号调节激酶1和2(extracellular signal-regulated kinase 1 and 2,ERK_1/2)表达;Western blot法分别测定肾组织α-SMA、ras、raf-1、ERK_1/2、磷酸化ERK_1/2(phosphorylation ERK_1/2,pERK_1/2)蛋白表达水平。16SrRNA测序平台检测肠道菌群丰度、多样性及组成结构。结果:1 PA对SHR血压的作用研究与WKY组比较,SHR的一般状态表现为精神欠佳、活动减少、体毛欠光泽、大便偏硬、尿量减少;SHR体重增长减慢,尤其是给药后第2、3、8周体重增长率明显降低（p<0.01）;SBP随着周龄的增加呈波动性上升（p<0.01）;血浆肾素、AngⅡ、TGF-β₁和PAI-I水平显著升高（p<0.05或p<0.01）;肾组织肾素、AngⅡ、TGF-β₁和PAI-1水平无明显改变（p>0.05）。给予高、中、低剂量的PA治疗后,发现PA中剂量(40 mg·Kg^-1)和低剂量组(20 mg·Kg^-1)大鼠的一般情况明显改善,而剂量为80 mg·Kg^-1的PA能使雄性SHR出现毛发粗糙,酱油尿,尾巴质硬、油状物渗出并伴有棕褐色结痂的药物毒性反应;PA中剂量组体重增长率在给药后第2周显著降低（p<0.01）而在给药后3周体重增长率却明显增加（p<0.01）,PA低剂量组体重增长率在给药后第1和第8周显著降低（p<0.05或p<0.01）;PA高、中、低剂量组SBP分别在给药后第6-8周、第7-8周和第8周显著降低（p<0.05或p<0.01）,且降压起效时间与其剂量呈明显的依赖关系,但降压幅度与其剂量无关;PA各剂量组血浆和肾组织肾素水平显著降低（p<0.05或p<0.01）;PA高剂量组血浆Ang II水平显著降低（p<0.01）;PA高、中剂量组肾组织PAI-I水平显著降低（p<0.01）;PA中、低剂量组血浆TGF-β₁（p<0.05或p<0.01）和PAI-I水平显著降低（p<0.05）;PA低剂量组肾组织TGF-β₁水平显著降低（p<0.05）。2 PA对SHR肾纤维化的作用研究与WKY组比较,SHR组左、右肾质量指数显著增加（p<0.01）;血浆Cr、BUN水平明显升高（p<0.05或p<0.01）;肾组织明显出现肾小管损伤、肾小球硬化、肾间质纤维化和炎症细胞浸润等病理改变,肾小管损伤和肾纤维化指数明显增加（p<0.01）;肾组织ColⅠ、Ⅲ、FN、raf-1蛋白和α-SMA、ERK_1/2 mRNA表达显著增加（p<0.05或p<0.01）;肾组织MMP-9、TIMP-1、ras、raf-1 mRNA和α-SMA、ras、ERK_1/2和pERK_1/2蛋白无明显改变（p>0.05）。给予不同剂量的PA治疗8周后,观察到低剂量PA能显著降低左肾质量指数（p<0.05）;中、低剂量PA显著降低右肾质量指数（p<0.01）;高剂量PA能显著降低血浆BUN水平（p<0.05）,同时升高Cr水平（p<0.05）;各剂量PA明显减轻肾小管损伤（p<0.05或p<0.01）;中、低剂量PA显著抑制肾脏的纤维化（p<0.01）;各剂量PA显著降低肾组织ColⅠ表达（p<0.05或p<0.01）;中、低剂量PA显著降低FN（p<0.05或p<0.01）、α-SMA（p<0.05）和raf-1（p<0.05或p<0.01）蛋白表达;中剂量PA明显升高肾组织MMP-9 mRNA表达（p<0.05）和抑制α-SMA（p<0.05）、TIMP-1mRNA表达（p<0.05）;PA低剂量显著降低肾组织ras（p<0.05）、raf-1（p<0.05）、ERK_1/2 mRNA（p<0.05）和Col III（p<0.01）、ERK_1/2（p<0.05）、pERK_1/2蛋白表达（p<0.05）;PA各剂量组对肾组织ras蛋白表达无明显作用（p>0.05）。3 PA对SHR肠道菌群的作用研究与WKY组比较,SHR组大鼠肠道菌群丰度、多样性有降低的趋势,但差异无统计学意义（p>0.05）;在门水平,拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度显著降低（p<0.05）,F/B比值显著增加（p<0.05）,硬壁菌门（Firmicutes）和变形菌门（Proteobacteria）丰度降低,疣微菌门（Verrucomicrobia）丰度增加,但差异均无统计学意义（p>0.05）;属分类的LEfSe分析显示毛螺菌科（Lachnospiraceae）UCG 005和拟普雷沃菌属（Alloprevotell）丰度显著降低（p<0.01）,粪球菌属（Coprococcus）和消化链球菌属（Peptoclostridium）丰度显著增加（p<0.01）;血浆SCFAs降低,但差异无统计学意义（p>0.05）。经不同剂量的PA治疗后,发现Chao 1和Faith’s PD指数在PA高剂量组明显升高（p<0.05）;Shannon指数在PA高、低剂量组明显升高（p<0.05）而在PA中剂量组明显降低（p<0.05）;PA高剂量组Bacteroidetes和Proteobacteria丰度明显增加（p<0.05）,F/B比值明显降低（p<0.05）;PA中剂量组Firmicutes丰度明显降低（p<0.05）,同时Verrucomicrobia丰度明显增加（p<0.05）;PA高、中剂量组明显升高Lachnospiraceae UCG 005丰度（p<0.05或p<0.01）和降低Peptoclostridium丰度（p<0.01）;PA各剂量组Alloprevotella丰度明显增加（p<0.05或p<0.01）;PA低剂量组明显增加Coprococcus丰度（p<0.01）;PA各剂量组血浆SCFAs水平均不同程度地升高（p<0.01或p<0.05）。结论:1 PA对SHR大鼠有降血压和减轻高血压所致肾损害作用。但高剂量的PA(80 mg·Kg^-1)在长期运用过程中可导致大鼠出现药物毒性反应并加重其肾损伤,提示PA在高剂量运用时应慎重。2 PA具有温和地降血压作用,其机制可能与抑制RAS,降低TGF-β₁和PAI-1水平有关;3 PA可明显改善SHR肾纤维化的病理改变,对肾组织有直接的保护作用,其机制除与抑制RAS系统过度激活和TGF-β₁、PAI-1水平增加外,还可能与抑制肾组织MFB的增殖和活化、减少基质蛋白的合成、促进ECM的降解和调控ras/raf-1/ERK_1/2信号通路有关;4基于本实验中PA可引起SHR肾损伤大鼠肠道菌群丰度、多样性及组成结构的改变,同时又可引起肠道菌群代谢产物SCFAs水平的升高,推测PA对高血压性肾损害的治疗作用可能与调节肠道菌群有关,但详细机制有待进一步深入研究。