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目的糖尿病的患病率及死亡率逐年提高,其心血管系统的并发症严重地威胁着人类的健康,逐渐成为心血管领域研究的热点之一。TLR4受体作为一种先天性免疫模式识别受体,是新近发现的联系免疫反应和炎症反应的纽带,已发现与众多心血管疾病有着密切的关系。糖尿病时冠状动脉发生了怎样的变化,TLR4是否参与其中,如果参与了是通过哪种途径,怎样参与的,目前尚不明确。本研究将通过探究糖尿病时冠状动脉的血管功能是否发生改变,糖尿病时血管内TLR4的表达如何,TLR4在糖尿病的血管病变中发挥了怎么样的作用,可能通过什么途径实现的,为防治糖尿病并发冠心病提供新的理论基础及临床应用前景。方法建立STZ诱导的DM大鼠模型,并给予TLR4抑制剂Eritoran作为干预因素,观察离体冠状动脉血管环的功能,利用免疫组化对冠状动脉TLR4进行定位、半定量检测,利用PCR及Western blot方法检测冠状动脉中TLR4的基因及蛋白表达水平,利用ELISA检测血管组织中NO的含量、离体血管环功能测试检测NF-κB、PI3K/Akt、iNOS是否参与血管功能改变,PCR及Western blot方法检测冠状动脉中NF-κB、PI3K/Akt、iNOS的表达水平。结果1、DM大鼠冠状动脉TLR4含量增多,且多存在于冠状动脉内皮组织中,冠状动脉组织中的TLR4的mRNA及蛋白表达水平上调;2、糖尿病时冠状动脉血管环的收缩及内皮依赖性舒张反应降低,存在功能异常,通过抑制TLR4可以减轻这种改变,改善血管功能;3、TLR4可通过NF-κB-PI3K/Akt-iNOS途径诱导冠状动脉产生NO,糖尿病时此现象减弱;4、抑制TLR4可以缓解糖尿病时的冠脉功能异常,可能是通过抗炎效应改善了胰岛素抵抗。结论本研究工作提示,DM冠状动脉TLR4表达增强,激活冠状动脉内皮的NF-κB-PI3K/Akt-iNOS途径,同时,血管组织的eNOS与NO表达降低,最终导致了血管内皮功能障碍。TLR4的抑制剂Eritoran能够通过抑制TLR4,抑制其激活的下游反应,最终改善糖尿病时的冠状动脉内皮功能失调,对DM时的冠状动脉起到保护作用。本研究工作可能为DM并发冠心病的防治提供新的理论依据及治疗靶点。