【摘 要】
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抑郁症是最常见的心境障碍疾病。在人的一生中,抑郁症的发病率是12%-17%。据世界卫生组织的报道,在全世界范围内有3.4亿的抑郁症患者,每年有1000-2000万的患者有自杀倾向,根据其发展趋势预测,到2020年,抑郁症将成为首位致残原因。抑郁症的发病机制仍不清楚。以单胺类神经递质学说为基础开发的抗抑郁药物,虽然都具有较好的疗效和安全性,但仍面临诸多严峻的挑战。因此,阐明抑郁症发病机制;寻找治疗效
【基金项目】
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国家自然科学基金（31430032）; 广东省重点领域研发计划项目（2018B030334001）; 广州市科技计划项目（201707020027）
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抑郁症是最常见的心境障碍疾病。在人的一生中,抑郁症的发病率是12%-17%。据世界卫生组织的报道,在全世界范围内有3.4亿的抑郁症患者,每年有1000-2000万的患者有自杀倾向,根据其发展趋势预测,到2020年,抑郁症将成为首位致残原因。抑郁症的发病机制仍不清楚。以单胺类神经递质学说为基础开发的抗抑郁药物,虽然都具有较好的疗效和安全性,但仍面临诸多严峻的挑战。因此,阐明抑郁症发病机制;寻找治疗效果更好的新性抗抑郁药物或者治疗方法是当前抑郁症研究的关键科学问题。中枢神经系统包含两类神经细胞:神经元和神经胶质细胞。临床试验和动物实验结果提示星形胶质细胞的功能异常与抑郁症相关。星形胶质细胞通过间隙连接通道（GJCs）相互连接。在星形胶质细胞中,组成GJCs的亚基主要是connexin43（Cx43）。重度抑郁症患者和自杀者的死后研究表明,前额叶和海马的Cx43的mRNA的表达水平下调。为了验证Cx43参与抑郁样行为,我们建立小鼠慢性社交失败应激模性,通过社会交互实验把小鼠分为敏感组、不敏感组和对照组。利用蛋白质免疫印迹检测内侧前额叶皮层（mPFC）和海马中Cx43蛋白表达水平。与对照组相比,敏感组小鼠Cx43蛋白表达量显著降低。结果表明Cx43在抑郁样行为的小鼠的mPFC和海马上表达量降低。为了验证星形胶质细胞上的Cx43参与调节抑郁样行为,我们构建了星形胶质细胞特异性敲除Cx43（Aldh1L1-CreERT2;Gja1f/f）小鼠。蛋白质免疫印迹结果显示,Cx43蛋白表达水平降低。行为学结果显示:旷场试验,小鼠5min内运动总距离没有差异,在中央区域累计时间减少;30min内运动总距离没差异。高架十字迷宫,小鼠在开放臂累计时间减少。糖水偏好实验,小鼠的糖水偏好值降低。强迫游泳实验,小鼠累计不动时间增加。结果表明,Aldh1L1-CreERT2;Gja1 f/f)小鼠表现出抑郁样和焦虑样行为。为了研究mPFC和海马的星形胶质细胞上的Cx43是否参与调节抑郁样行为,在C57BL/6J小鼠的mPFC或者海马注射小鼠shRNA病毒来敲低星形胶质细胞上的Cx43。行为学结果显示:旷场试验,小鼠5min内的运动总距离没有差异,在中央区域的累计时间减少;30min内的运动总距离没差异。高架十字迷宫,小鼠在开放臂的累计时间减少。糖水偏好实验,小鼠的糖水偏好值降低。强迫游泳实验,小鼠累计不动时间增加。综上所述,内侧前额叶皮层和海马中星形胶质细胞Cx43调控抑郁样行为。利用微透析实验,检测Aldh1L1-CreERT2;Gja1f/f海马中ATP浓度比对照组降低。在海马注射ATP后,强迫游泳实验小鼠累计不动时间减少。上述结果提示海马星形胶质细胞的Cx43通过ATP调控抑郁样行为。
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