【摘 要】
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大麻素受体属于GPCR的A家族,主要包括大麻素Ⅰ型受体（CB1）和大麻素Ⅱ型受体（CB2）。CB1主要分布于中枢神经系统,CB2主要分布在外周神经组织的免疫细胞中,CB2与肝纤维化、骨质疏松和疼痛等病理学过程相关,因此选择性CB2配体可以有效规避中枢神经副作用。大麻素受体与配体结合时的构象是多样化的,偏向性激动剂选择性地稳定一组受体构象,激活特定的下游信号传导途径,从而可能降低其它通路副作用。CB
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大麻素受体属于GPCR的A家族,主要包括大麻素Ⅰ型受体（CB1）和大麻素Ⅱ型受体（CB2）。CB1主要分布于中枢神经系统,CB2主要分布在外周神经组织的免疫细胞中,CB2与肝纤维化、骨质疏松和疼痛等病理学过程相关,因此选择性CB2配体可以有效规避中枢神经副作用。大麻素受体与配体结合时的构象是多样化的,偏向性激动剂选择性地稳定一组受体构象,激活特定的下游信号传导途径,从而可能降低其它通路副作用。CB1和CB2氨基酸整体序列的同源性为44%,跨膜区序列同源性更高达68%,同时,CB2激动剂与CB1激动剂、CB2拮抗剂的结合口袋关键残基高度一致,因此获得CB2选择性激动剂具有挑战性。对吲哚1、2、3和5位结构改造,设计、合成了一系列新型的3-乙基吗啉吲哚类衍生物,并在吲哚5位引入甲基砜类基团,来提高化合物表面极性从而降低其对血脑屏障的通透性,以降低化合物中枢神经副作用。利用钙流实验模型和TANGO实验模型对吲哚类衍生物进行大麻素受体的体外活性及偏向性研究并总结构效关系,筛选出了高选择性CB2激动剂化合物11和化合物17,以及偏向G蛋白信号通路的高选择性CB2受体激动剂化合物54、化合物55及化合物72,为后续发展低中枢神经副作用、专一信号通路的靶向CB2药物奠定了基础。
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