纳米药物在提高癌症治疗效果、降低毒副作用方面具有巨大优势,纳米药物的出现为癌症的治疗提供了新的曙光。近年来,一种新型的纳米药物递释系统应运而生,即基于小分子的纳米药物（Small molecule-based nanodrug,SMND）,几乎全部由小分子药物或药物衍生物（分子量一般小于1000）自组装形成。SMND具有质量可控、载药量较高、组成简单、工艺简便等独特性质,成为新一代纳米药物研究的热点。本课题首次系统的综述了 SMND的研究进展和设计策略,在此基础上,依据药物可否进行化学修饰,设计构建了两大类三种SMND,在克服化疗药物临床应用难题的同时,验证和发展SMND的理念,探讨研究SMND的自组装机制,揭示自组装行为与分子结构之间的关系,为SMND的合理设计提供借鉴和实验依据,对于推动SMND的广泛应用,促进纳米药物的临床转化,具有重要理论和应用价值。主要内容如下:第一章基于二硫键诱导自组装的伏立诺他（Suberanilohyroxamicacid,SAHA）小分子纳米药物的研究:SAHA是美国FDA批准的首个异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase inhibitor,HDAC）抑制剂,用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。SAHA分子中异羟肟酸基团穿膜性差、体内易代谢、易脱靶,对实体瘤缺乏疗效,限制了其在临床上的应用。本章基于SMND理念,设计合成了一种新型的氧化还原敏感缀合物。将易造成脱靶的活性基团异羟肟酸通过氨基甲酸酯保护,利用二硫键将其与D-α-生育酚琥珀酸酯（D-α-Tocopherolsuccinate,VECOOH）连接,得缀合物 SAHA-S-S-VE,缀合物分子在二硫键的诱导下,在水中可自组装形成粒径为148 nm左右的纳米粒（Nanoparticles,NPs）,其自组装机理经分子动力学模拟（Molecular dynamics,MD）得到验证。通过考察SAHA-S-S-VE的释药行为发现,其在还原性条件下可充分断裂,产物具有与游离药相当的抑酶活性,间接证明了药物的有效释放。将SAHA-S-S-VE NPs用TPGS修饰后,其稳定性大大提高,其的临界聚合浓度（Critical aggregation concentration,CAC）为 4.5 μM,载药量达 24%。体外评价显示,SAHA-S-S-VE/TPGS NPs对肝癌细胞株HepG2具有更高的抑制活性（p<0.01）。体内实验证实SAHA-S-S-VE/TPGS NPs和SAHA相比,可利用肿瘤高渗透长滞留效应（Enhanced permeability andretention effect,EPR）有效地蓄积于肿瘤区域（是游离药物的4倍）并抑制肿瘤的生长。这种首次基于SMND理念,制备SAHA氧化还原敏感纳米药物的方法,为HDAC抑制剂在实体瘤中的应用提供了新思路。第二章两亲性SAHA/5-Fu缀合物共组装制备复合小分子纳米药物的研究:纳米药物用于多药递送时,多药物的包封率、载药量和载药比例往往难以控制,急需简捷有效的解决方案。本章提出复合小分子纳米药物（Complex-SMND,Co-SMND）策略,即将需共递送的两种药物分别修饰成可自组装的缀合物,利用自组装特性,两者可以在任意设定比例下共组装形成Co-SMND。SAHA和5-Fu联用治疗结直肠癌,疗效不明显,毒副作用较强,停滞于临床II期。本章选用SAHA和5-Fu为模型药物,设计合成了两种脂质化缀合物,即将5-Fu和SAHA通过酯键与VECOOH连接,分别获得缀合物SAHA-VE和5-Fu-VE;均为两亲性小分子,在水溶液中可分别自组装形成纳米粒;通过共沉淀法,SAHA-VE和5-Fu-VE可共组装形成Co-SMND（SN1-SN8）,改变SAHA-VE和5-Fu-VE的投料比例便可制得组成不同的Co-SMND。由于异分子间存在强CH-π相互作用,制得的一系列Co-SMND形态圆整、粒径100 nm左右、分布均匀,且粒径比SAHA-VE和5-Fu-VE SMND更小,具有更低的CAC。通过体外MTT实验和协同指数计算筛得最佳协同效果的Co-SMND为SN5（CT26株）和SN6（HCT116株）。水解稳定性实验表明:Co-SMND在酸性条件下可快速降解（pH 5.0）,在正常生理环境下（pH 7.4）具有良好的稳定性。体内实验证明,用TPGS修饰后的SN5/TPGS比对照组具有更显著的肿瘤抑制效果（p<0.05）;近红外成像结果表明SN5/TPGS可增强药物在肿瘤部位的蓄积和滞留时间;安全性评价显示SN5/TPGS具有比SAHA/5-Fu更低的血液毒性。此种Co-SMND载药体系,不仅为SAHA和5-Fu的临床联用提供了新的途径,而且还可应用于其他药物的联合应用当中,为共递送纳米药物体系的发展提供了新的思路。第三章D-α-生育酚琥珀酸酯诱导的索拉非尼（Sorafenib,SF）自组装纳米药物的研究:少量的两亲性小分子作为稳定剂,基于稳定剂与疏水药物强相互作用力（一般相互作用能<-20 kcal/mol）,制备纳米混悬剂型SMND,无需化学修饰,是一种工艺更加简单的SMND制备方法。如何选择合适的稳定剂以及相应的“构效关系”和组装机理研究对于此种SMND的合理设计至关重要,目前未见报道。SF水溶性差,口服生物利用度低,临床应用剂量大,毒副作用高等限制其临床应用,本章选用SF为模型药物,从10种生物相容性小分子中筛得制剂稳定性最佳的小分子稳定剂为VECOONa（8）,所得索拉非尼纳米混悬剂（SFnanosuspension,SFNS）外观圆整、分散均匀、粒径90 nm左右,载药量高达46%。通过紫外吸收、X射线粉末衍射、MD模拟和量子化学计算对SFNS的组装机制和构效关系进行研究和验证,表明SF与VECOONa通过分子间的强相互作用（氢键和CH-π,相互作用能为-25 kcal/mol）形成SMND,所制备的SFNS中SF以无定型存在。体外释放实验中SFNS表现出与SF溶液（1/1,V/V,乙醇/蓖麻油）相当的释放速率,并显著高于SF混悬剂（p<0.001）。体外抗增殖实验显示SFNS具有与SF相当的IC50（p>0.05）。小鼠体内药动实验表明静注SF NS可增加SF的生物利用度,AUC0₂4是SF溶液的2倍,是口服SF混悬剂的20倍。体内药效实验表明SF NS具有比SF溶液更强的抗肿瘤效果（p<0.01）,且具有较低的组织毒性。本研究不仅为SF的体内递送提供了新策略,而且为基于分子间的强相互作用力制备SMND提供了借鉴和理论参考。