目前,我国老龄人口比重上升较快,老年疾病患病群体庞大。面对人口老龄化,老年人群的健康问题更应得以重视和关注。阿尔兹海默症是严重影响各国60岁及以上成年人健康及生活质量的主要疾病之一。其发病机制尚不明确,病理表现包括神经细胞中Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结以及细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)的异常累积而引起的一种神经退行性疾病,其主要行为特征为认知功能障碍和情绪异常。团队前期研究表明肠道微生物通过“肠-脑”轴对中枢神经系统功能产生重大影响。有研究也证实肠道菌群的改变与包括自闭症谱系障碍、阿尔兹海默症和帕金森病在内的神经系统疾病密切相关。魔芋低聚甘露糖(MOS)是一种高功效低聚糖,主要是由陕西特色农产品——魔芋经酶解获取。已有研究表明MOS具有抗氧化、抗炎、提高免疫以及调控肠道菌群结构等生物活性。但目前针对MOS在神经退行性疾病中的干预作用及其潜在机制鲜有报道。鉴于此,本研究选取经典的阿尔兹海默症动物模型5xFAD小鼠进行试验,以期为MOS作为营养补充剂在神经退行性疾病的膳食干预的研究中提供理论基础。主要研究内容与试验结果如下:(1)以6月龄雄性5xFAD小鼠为研究对象,通过饮水方式摄入MOS(0.12%,w/v)8周,来探究MOS对5xFAD小鼠认知功能损伤及脑部神经元的干预作用。结果表明,MOS可显著改善5xFAD小鼠空间记忆能力损伤、焦虑样行为及强迫性行为。免疫荧光染色及qRT-PCR结果表明MOS可抑制5xFAD小鼠淀粉样前体蛋白及β-分泌酶的表达,从而抑制Aβ生成。同时,MOS显著抑制5xFAD小鼠小胶质细胞的异常激活并降低TNF-α及IL-6的表达水平,减少脑部氧化损伤。此外,结果显示MOS显著降低5xFAD小鼠皮质酮、促肾上腺皮质激素释放激素水平,并上调去甲肾上腺素表达水平,进而改善下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能紊乱。(2)为深入探究MOS对5xFAD小鼠肠道菌群及其代谢产物的影响,研究利用16SrRNA测序分析发现,补充MOS可显著提高有益菌乳酸杆菌Lactobacillus,巴氏梭菌Clostridiumpasteurianum及毛螺菌属Lachnospira等产丁酸菌的相对丰度,并显著降低有害菌螺杆菌属Helicobacter相对丰度。组织病理学切片结果显示MOS处理可显著改善5xFAD小鼠肠道屏障受损,并提高其肠道紧密连接蛋白Claudin-1和ZO-1mRNA表达水平。此外,研究结果还显示了MOS处理可显著提高结肠组织短链脂肪酸受体FFAR2/3的表达水平。利用气相色谱法对小鼠粪便及血清中短链脂肪酸(SCFAs)含量测定结果显示,补充MOS可显著提高5xFAD小鼠粪便及血清中SCFAs含量,尤其是丁酸水平。最为重要的是,通过相关性分析得到重塑菌群及SCFAs水平与小鼠行为变化及脑部氧化还原水平之间显著相关。(3)为进一步探索SCFAs在改善5xFAD小鼠大脑功能中的参与机制,同样采用6月龄的雄性5xFAD小鼠,通过饮水的方式进行8周的SCFAs处理(乙酸钠67.5mM;丙酸钠25mM;丁酸钠40mM)。研究发现,补充SCFAs对5xFAD小鼠的干预效果与补充MOS等同。补充SCFAs可显著改善5xFAD小鼠的行为障碍、抑制脑部Aβ积累,减轻氧化损伤,降低小胶质细胞激活状态,抑制炎症因子表达,并伴随着平衡HPA轴相关激素水平。以上结果提示“肠道微生物群-SCFAs-脑”轴在抑制中枢神经系统神经炎症、降低氧化应激、改善HPA轴功能等方面发挥重要作用,可能是MOS发挥神经保护功能的潜在机制。综上所述,补充MOS可重塑肠道微生物组成,提高肠道代谢产物SCFAs的产生,抑制大脑氧化应激反应及神经炎症,缓减HPA轴失调,进而改善其认知功能障碍,并减轻焦虑及强迫样行为。这为探索益生元类物质靶向干预代谢及神经退行性疾病的有效途径提供一定的理论基础。