【摘 要】
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“遗传补偿效应”（genetic compensation response,GCR）是首先在斑马鱼中发现的,一种新的遗传鲁棒性机制,是指当敲低某一个基因时有明显的表型,但此基因的遗传敲除突变体反而没有表型。在拟南芥、小鼠等其它模式生物中都观察到了这一现象。GCR虽然对于机体的存活具有重要意义,但是却阻碍了基因功能的研究。2019年,Stainier实验室和我们实验室同时发表各自研究结果,揭示GC
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“遗传补偿效应”（genetic compensation response,GCR）是首先在斑马鱼中发现的,一种新的遗传鲁棒性机制,是指当敲低某一个基因时有明显的表型,但此基因的遗传敲除突变体反而没有表型。在拟南芥、小鼠等其它模式生物中都观察到了这一现象。GCR虽然对于机体的存活具有重要意义,但是却阻碍了基因功能的研究。2019年,Stainier实验室和我们实验室同时发表各自研究结果,揭示GCR潜在的分子机制。两个实验室均发现无义突变（premature termination codon bearing mutation,PTC）及核酸序列的相似性是GCR激活的前提条件;无义介导的m RNA降解途径（NMD pathway）参与激活GCR;补偿基因转录起始位点（transcriptional start site,TSS）区域H3K4me3修饰与基因转录上调有关;但是,两者的发现同时还存在着不同之处,Stainier实验室证明Upf1介导的NMD降解分支参与GCR的激活;我们实验室发现GCR激活不需要NMD降解分支,而需要Upf3a介导的不降解途径。所以,这是一个目前迫切需要进一步厘清的科学问题。本论文首先利用m RNA胚胎注射实验,发现m RNA无论是否携带5’帽子结构和无义突变都不能激活体内同源基因的表达,从而证明m RNA降解不能激活GCR。其次,利用斑马鱼yap1-/-突变体模型,发现yap1-/-突变体中taz的转录水平显著上调,GCR被激活。通过构建upf3a-/-;yap1-/-和upf1-/-;yap1-/-双突变体发现敲除upf3a而不是upf1能够阻断yap1-/-双突变体中taz的转录上调,同时观察到upf3a-/-;yap1-/-双突变体呈现全身水肿和小肝脏表型;在yap1-/-突变体中敲低Taz同样造成类似的水肿和小肝脏表型。实验进一步证实Upf3a介导的不降解途径参与GCR的激活。此外,我们利用upf3a-/-;yap1-/-双突变体研究yap1失去功能引起全身水肿的分子机制,发现upf3a-/-;yap1-/-双突变体肾小球发育缺陷,离子转运和蛋白重吸收功能存在异常。在upf3a-/-;yap1-/-双突变体中过表达yap1或taz能够较好地拯救或部分拯救双突变体的水肿和肾小球发育缺陷表型。进一步研究发现,胚胎发育早期bmpx表达模式与yap1重叠,其表达量在upf3a-/-;yap1-/-双突变体中显著下调。敲低bmpx导致与upf3a-/-;yap1-/-双突变体类似的水肿和肾小球发育缺陷表型。过表达yap1或taz能够上调bmpx的转录水平,并且染色体免疫共沉淀显示Yap1在bmpx启动子区域TEAD结合位点有明显富集。综上所述,本论文证实m RNA降解不能激活GCR;Upf3a介导的NMD不降解分支,而不是Upf1介导的降解分支,参与激活GCR;通过敲除upf3a阻断GCR,揭示yap1通过激活Bmp信号途径来促进斑马鱼肾小球发育,从而避免肾病综合征的发生。该研究不仅进一步证实可利用敲除upf3a来显示具有遗传补偿效应基因突变体的表型,而且采用此方法揭示了yap1在肾脏发育中的新功能。
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