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背景:泌尿系统畸形是新生儿期、婴幼儿期常见疾病,泌尿系畸形可以造成婴幼儿期死亡等严重后果,因此胎儿泌尿系统检查为产前检查的重要项目。肾脏囊性结构改变是胎儿期较常见的肾脏结构畸形,也是儿童期终末期肾病（End-stage renal disease,ESRD）的常见病因。任何原因导致的肾小管发育异常都可以引起原尿积聚,导致局部组织膨胀,囊肿形成,从而形成肾脏囊性病变,影响胎儿生命健康。肾脏囊性疾病病因种类繁多、临床表现及预后大不相同,因此及早产前诊断查明病因,规避致残、致死性缺陷患儿出生尤为重要[1]。超声检查是孕早期及孕中期主要的检查手段,根据美国妇产科超声诊断学标准[2],胎儿肾脏囊性疾病按Potter分型可分为四种。因超声检查提示胎儿肾脏异常通常为孕妇就诊的首要原因,所以Potter分型目前在临床应用较为广泛,但它对各类导致胎儿期肾脏囊性改变的疾病并不能完全概括,不能反映病因和胎儿预后,存在较大局限性。临床上,多囊肾（polycystic kidney disease,PKD）是遗传性肾脏疾病,为Potter分型中的PotterⅠ型常染色隐性遗传性多囊肾和PotterⅢ型常染色体显性遗传性多囊肾[3];而导致肾脏多囊样改变的疾病有很多种,可伴或不伴有其他系统畸形,如Meckel-Gruber综合征可出现肾脏增大、肾脏回声增强合并多个小囊肿,同时合并脑膨出和多指（趾）畸形;17q12染色体微缺失综合征常表现为肾实质回声增强、肾脏多囊样改变,合并先天性膈疝、梅干腹综合征等;对于此类综合征疾病,临床胎儿超声检查易于区分;而多囊性发育不良肾、肾盂输尿管狭窄导致的肾脏多囊、肾脏Wilms肿瘤、芬兰型先天性肾病综合征等可仅表现为肾脏多囊样改变,临床胎儿超声检查难以鉴别,影像学分型困难。因此,遗传学检查成为肾脏多囊样病变产前诊断的重要补充。肾脏囊性疾病在80%的婴儿、72%的儿童和80%的成人组中发现了遗传原因[4],非成人型囊型肾病的基因目前常见的有NPHP纤毛相关基因（共8个）、结节硬化症基因TSC1和TSC2、常染色体隐性多囊肾致病基因PKHD1、常染色体显性多囊肾致病基因PKD1、PKD2、HNF1B等。近年来,随着遗传学及分子生物学的进展,遗传学检查逐渐成为产前诊断的重要方式,胎儿期肾脏囊性疾病在国内的研究也取得了显著的成效。我们收集河南大学人民医院就诊的胎儿期肾脏囊性病变患者,综合分析胎儿影像学检查结果、家族史、结合遗传学检测结果,探寻产前遗传学诊断对于该疾病临床处理的意义。目的:对本产前中心肾脏囊性病变（不伴其他系统结构畸形,超声软标不排除在外）的胎儿进行单中心病例总结分析;探讨分子遗传学诊断技术对该疾病病因诊断、胎儿预后指导、遗传咨询等临床问题的指导意义。方法:收集2018年1月至2019年6月因胎儿肾脏囊性疾病至河南大学人民医院产前诊断中心就诊的48个病例,去除13例拒绝行遗传学检查。在充分告知产前检查风险及局限性后,征得孕妇及家属知情同意,签署相关医疗文件,孕18-28周行超声引导下羊水穿刺,孕28周（不含28周）以上行超声引导下脐血穿刺。35个病例中,3个病例仅行胎儿染色体核型分析,7个病例行胎儿染色体核型分析和染色体微阵列芯片（Chromosomal Microarray Analysis,CMA）检查,25个病例仅行CMA分析,5个病例进一步行临床全外显子测序（Whole Exome Sequencing,WES）。CMA用美国Aglient公司芯片对样本进行拷贝数变异（Copy Number Variant,CNV）检测,用Agilent Cyto Genomics软件对芯片检测结果大于等于100kb的染色体片段重复或缺失进行分析。临床WES采用Clear Seq Inherited Disease panel试剂盒用于捕获2,742种已知疾病相关基因;Hiseq X Ten（Illumina,San Diego,CA）平台完成高通量测序,将测试所得数据与GRCh37/hg19比对定位,由Next GENe软件（Soft Genetics,State College,PA）分析生成BAM和VCF文件;Ingenuity Variant Analysis进行变异注释,对WES分析为致病和可疑致病的位点进行Sanger测序验证及家系分析。结果:染色体核型分析未发现异常。CMA检测共发现胎儿17 q12微缺失综合征者共2例,高通量测序分析发现单基因突变肾病2例。其中17 q12微缺失综合征缺失片段1351kb,缺失区域与肾囊肿和糖尿病综合征致病区域部分重叠（chr17:34815072-36215917）,但均包含AATF、ACACA、C1orf78、DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNF1B、LHX1、MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A、ZNHIT3共15个基因。2例17 q12微缺失均为胎儿新发突变;经遗传咨询,2例胎儿家庭均选择终止妊娠。高通量测序分析发现1个芬兰型先天性肾病综合征家系和1个常染色体显性遗传型多囊肾家系:芬兰型先天性肾病综合征:胎儿NPHS1基因存在c.1440+1 G>A剪接位点杂合突变和c.925G>T（p.E309）杂合无义突变;c.1440+1 G>A突变为已报道的致病性突变,c.925G>T（p.E309）为未报道过的致病性位点。Sanger测序及父母亲代进行验证并进一步分析,结果表明胎儿母亲NPHS1基因存在c.1440+1 G>A杂合突变,胎儿父亲NPHS1基因存在c.925G>T（p.E309）杂合无义突变。芬兰型先天性肾病综合征为严重致死性疾病,经遗传咨询,孕妇家庭选择终止妊娠。常染色体显性遗传型多囊肾:胎儿PKD1基因存在c.6878C>T（p.P2293L）错义杂合突变;经遗传学家系分析胎儿父亲及奶奶PKD1基因存在相同突变,且均有双侧多囊肾超声表现;胎儿母亲为野生型。经遗传咨询,该家庭选择继续妊娠;随访至出生后1年,患儿生长发育无异常。结论:胎儿期囊性肾病进行CMA及高通量测序分析有利于在影像学的基础上进一步明确病因,检出严重致残及致死性先天性肾病,为妊娠结局的遗传咨询提供了参考。我们的总体检出率低于部分文献报道,可能与入组标准不同和样本量少有关。