论文部分内容阅读
目的：2009年3月起源于墨西哥和美国西南部的甲型H1N1流感是由变异后的新型甲型H1N1流感病毒引起的急性呼吸道传染病，它具有人群普遍易感性。截止到2009年12月11日，河北省确诊甲型H1N1流感病例3113例，重症200例，危重症132例。甲型H1N1流感重症患者，病情发展非常迅速，甚至并发重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭，严重者甚至导致死亡。临床上治疗甲型流感病毒的药物目前主要为两大类，第一类是M2离子通道抑制剂，但目前已对甲流病毒已耐药；第二类是神经氨酸酶抑制剂，其中第一代神经氨酸酶抑制剂扎那米韦，因不能口服，已被第二代神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir，达菲)所代替，此药因口服可有效特异性抑制流感病毒NA而在临床广泛用于治疗流行性感冒，特别是由于其对于病情严重、发病以后病情呈动态恶化的甲型H1N1重症病例的治疗效果而被普遍公认。
乌司他丁又称尿抑制素(ulinastatin)，它是从健康成年男性新鲜的尿液中分离纯化得到的一种糖蛋白，为广谱蛋白酶抑制剂(ulinarytrypsininhibitor，UTI)。乌司他丁及其分解形成的低分子成分能稳定溶酶体膜，并对释放至血液的水解酶起到明显的抑制作用，且能减轻水解酶对正常组织器官的伤害，从而抑制过度的炎症反应。临床上应用于治疗细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢且功能亢进引起的疾病，如治疗休克、急性胰腺炎、免疫功能调节、肿瘤化疗中预防肾中毒、肝、肾移植手术中保护重要器官功能等疾病的治疗。也有文献报道乌司他丁能使大鼠肺部肿瘤坏死因子α(TNFα)、髓过氧化物酶(MPO)水平的急剧升高，有效抑制急性肺损伤(ALI)，并能明显改善肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿和出血症状；也能减少炎性细胞激活，降低肺湿重/干重比值，维持血氧分压，对ALI/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)具有明显的改善作用，明显改善肺功能。乌司他丁的上述作用提示，它虽然没有抑制和杀灭重症甲型H1N1流感肺炎病原体的能力，但却可能会对甲型H1N1流感重症患者并发的重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭症状产生有益的治疗效果。故本研究拟将乌司他丁与目前已公认的抗甲型H1N1流感病毒药物磷酸奥斯他韦联合应用，旨在通过观察比较二者合用与磷酸奥司他韦单用治疗重症甲型H1N1流感肺炎的疗效和不良反应，探讨乌司他丁是否能协同磷酸奥司他韦对甲型H1N1重症病例的治疗效果，以为治疗重症甲型H1N1流感肺炎患者及预防合并症等方面的合理用药提供一个新的思路。
方法：以2009年5月－2010年12月在河北省衡水市哈励逊国际和平医院、衡水市第二人民医院、衡水市第三人民医院住院的重症甲型H1N1流感肺炎患者为研究对象，随机分为2组：对照组和治疗组。其中治疗组48例，男性10例，女性38例，孕妇26例，女性占79.17％，孕妇占54.17％；年龄1～50岁，平均(24.71±11.60)岁；对照组：48例，男性14例，女性34例，孕妇21例，女性占70.83％，孕妇占43.75％；年龄1～40岁，平均(25.12±11.68)岁。所有病例既往均无基础性疾病。两组在年龄、性别、入院一般情况方面无明显差异。
治疗组自入院明确诊断为重症甲型H1N1流感肺炎起即将乌司他丁20万单位加入到20ml生理盐水中静脉推注并同时给予奥斯他韦治疗，每日2次，连用7天。对照组仅给予奥斯他韦治疗。两组均根据病情需要采用综合治疗措施：(1)奥斯他韦抗病毒治疗：成人75mgbid。儿童依据体重给药，15kg以下给药30mg，bid：15～23kg给药45mg，bid；24～40kg给药60mg，bid；大于40kg时给药剂量同成人。(2)出现低氧血症或呼吸衰竭的情况，及时给予相应的治疗措施，包括吸氧、无创机械通气或有创机械通气。(3)病情严重者(如果出现感染中毒性休克合并急性呼吸窘迫综合征)，给予小剂量糖皮质激素治疗。(4)合并细菌感染时，根据药敏结果给予抗菌药物治疗。(5)出现其他脏器功能损害时，给予相应支持、营养、对症治疗。
于患者服用奥斯他韦治疗d1和d7时分别记录两组患者血气分析、氧合指数、呼吸频率、心率、C-反应蛋白(CRP)、肝肾功能指标，并记录应用奥斯他韦治疗d7时两组的死亡例数。
结果：1两组各有48例患者符合观察标准，两组患者在年龄、性别、白细胞计数、起病时间、肝肾功能指标方面比较无统计学差异(P>0.05)。2.两组患者治疗d1相关指标：氧分压、氧合指数、心率、呼吸频率、CRP比较无统计学差异(P>0.05)。3.两组患者治疗d7相关指标比较：(1)血气分析：治疗d7时，治疗组患者的氧分压及氧合指数均明显升高，与对照组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)；(2)生命体征：治疗d7时，治疗组患者心率及呼吸频率均较对照组患者下降更加明显，两组比较有统计学差异(P<0.05)；(3)CRP：治疗d7时，治疗组患者的CRP较对照组患者下降更加明显，两组比较有统计学差异(P<0.05)；(4)不良反应：治疗d7时，治疗组患者复查的谷丙转氨酶和肌酐水平与对照组患者比较无统计学差异(P>0.05)；(5)死亡率：两组患者在治疗d7各死亡1人，死亡率无统计学差异(P>0.05)；4.两组患者组内比较，治疗d7较d1氧分压及氧合指数均明显升高、心率及呼吸频率均下降、CRP也均下降，差异有统计学意义(P<0.05)。
结论：乌司他丁与磷酸奥司他韦联合应用较单独应用磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎，可明显改善患者生命体征，有效地减轻重症甲型H1N1流感肺炎患者病情，缩短病程，而不增加死亡率、肝肾功能损害及其他不良反应，提示乌司他丁对磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎的疗效具有协同作用。二者的联合应用为治疗重症甲型H1N1流感肺炎患者提供了一个新的治疗思路，值得在临床推广使用。