【摘 要】
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胃癌是世界范围内最常见的致死性疾病,也是我国常见的恶性肿瘤,在全球癌症发病率排名第五位,在癌症相关死亡原因中排名第三位,是导致人类死亡的主要原因之一。胃癌病因复杂,多种因素在胃癌发病的不同阶段作用于相关基因及调控因子,引起了相关基因结构及表达水平异常,最终导致胃癌的发生和进展。一些前瞻性综合性研究对胃癌进行了精细的亚型分类,但主要围绕临床和病理指标或肿瘤基因组特征进行评估。目前仍缺乏系统性分析与胃
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胃癌是世界范围内最常见的致死性疾病,也是我国常见的恶性肿瘤,在全球癌症发病率排名第五位,在癌症相关死亡原因中排名第三位,是导致人类死亡的主要原因之一。胃癌病因复杂,多种因素在胃癌发病的不同阶段作用于相关基因及调控因子,引起了相关基因结构及表达水平异常,最终导致胃癌的发生和进展。一些前瞻性综合性研究对胃癌进行了精细的亚型分类,但主要围绕临床和病理指标或肿瘤基因组特征进行评估。目前仍缺乏系统性分析与胃癌预后相关遗传因素的研究。为了综合探究与胃癌预后相关的遗传因素,选择特定地理人群开展研究来减少遗传背景异质性的干扰。我们以江淮地区胃癌人群作为研究对象,进行了详细的肿瘤基因组学分析。根据患者术后生存时间差异挑选了 19例平均总生存期1年的短生存期患者（poor prognosis,PoP）和24例平均总生存期7.3年的长生存期患者（high prognosis,HiP）。对患者石蜡包埋标本（formalin-fixed paraffin embedded,FFPE）进行了高深度全外显子组测序,开发了配套的遗传变异分析流程。肿瘤突变谱分析发现9个基因（PCDHA6、UBXN11、NBPF20、UPS6、SAMD1、TKBBP1、CSMD2、GPR98、ZIC3）的突变频率具有预后差异。预测了 125 个显著突变基因（significantly mutated genes,SMGs）,含 13 个已知癌症基因。SMGs的功能富集分析发现Wnt信号通路基因富集最为显著。轴突导向通路基因也显著富集,提示轴突引导分子在癌症发展中的重要作用。癌症通路分析发现了另外4个基因（ZNRF3、ALK、PIK3CA、DNER）的突变频率具有预后差异。基因组拷贝数分析表明不同胃癌队列间片段扩增的相似度较高,但片段缺失有较强的异质性,还发现了12p12.1扩增和1p13.3缺失分别只在HiP和PoP中,具有预后的倾向性。肿瘤突变特征分析发现与同源重组DNA双链断裂修复失败相关的突变特征Sig4主要发生在HiP组中;另一种突变特征Sig3主要发生于PoP组,致癌原因未知。肿瘤新抗原分析发现HiP和PoP中抗原递呈效率随年龄的变化趋势相反,而随着抗原递呈效率的增加患者预后更好。免疫疗法为胃癌患者提供了积极的治疗选择,但只对一小部分患者有效,患者预后存在较大差异。在本研究中我们还分析了 TCGA胃癌转录组公共数据以表征肿瘤免疫微环境,从而揭示影响患者预后和免疫治疗效果的因素。通过去卷积方法揭示肿瘤组织中22种肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes,TILs）的组成,根据免疫细胞谱和预后结果,将患者分为high-TIL和low-TIL亚型。基因功能富集分析显示PD-L1和PD-1等免疫基因在high-TIL亚型中高表达。构建了以差异表达基因为中心的综合蛋白互作网络并鉴定了枢纽基因,基于这些基因开发了含11个特征基因（NKG7、GZMB、IL2RB、CCL5、CD8A、IDO1、MYH1、GNLY、CXCL11、GBP5、PRF1）的弹性网络来预测high-TIL亚型。以上通过系统比较HiP和PoP的肿瘤突变图谱,从单基因突变到生物学通路、再到基于大片段和突变特征的分析,发现了多个与患者预后相关的遗传因素,为胃癌基因突变与预后解读提供了参考。还从转录层面综合分析了肿瘤免疫微环境的构成,发现胃癌患者肿瘤免疫微环境中TILs的组成具有高度异质性,TILs的分布有可能成为患者免疫反应和总生存期的预测标志物。
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