论文部分内容阅读
研究背景:缺血性脑卒中是由于某些向脑部供血的血管系统发生一定程度的阻塞而引起的一系列疾病。由于高死亡率、不断上涨的发病率和致残率且缺乏有效治疗措施,该病已成为全球最棘手的三大疾病之一。脑缺血病人可能因治疗或自发恢复血供,但随之引起的并发症——缺血后再灌注的危害性比单纯的脑缺血更为严重,研发相应药物更是迫在眉睫。已有前期实验证实油酰乙醇胺(OEA)能减少脑缺血再灌注后脑梗死、脑水肿、血脑屏障损坏程度、大脑皮层凋亡程度,且可能和过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)有关,另有实验证明PPARα的激活能抑制一些如NF-κB的主要炎症反应通路,而脑缺血再灌注的损伤很大程度与其急性期炎症反应有关。作为新剂型的纳米粒,其纳米尺寸引起的介观系统效应能发挥许多传统剂型无法拥有的优点,比如改善的口服生物利用度。OEA的口服生物利用度不佳无疑限制了其临床应用,从OEA的结构分析,理论上可与对人体无任何副作用的大豆卵磷脂(SPC)经一定反应形成纳米级的OEA-SPC磷脂复合体,并可能达到改良以上缺点的目的。研究目的:1.研究OEA对脑缺血再灌注保护中的抗炎机制。2.探索OEA-SPC磷脂复合体的性质和优势。研究方法:1.在OEA抗炎机制研究中,我们在PPARα基因敲除和未敲除小鼠的大脑中动脉阻塞(MCAO)1.5h后再灌注,检测3天后OEA对炎症因子和抗炎因子的表达情况,并探究大脑炎症相关细胞——小胶质细胞表型转化情况。2.在OEA-SPC磷脂复合体的创新性研究中,我们通过一些经典方法制备出可能是纳米级OEA-SPC磷脂复合体的固体物质,使用药剂学中对纳米粒质量检测的方法确认其性质,并在脑缺血再灌注模型上与纯药的OEA进行药效对比。实验结果:1.OEA通过激活PPARα抑制炎症因子的表达,此外促进抗炎及神经再生因子的分泌,对MCAO再灌注后急性期内产生抗炎保护作用,在这个过程中小胶质细胞表型由M1向M2转化。2.在OEA-SPC磷脂复合体中,OEA和SPC通过氢键结合,并且该复合体的粒径、ζ电位、缓释效果、稳定性达标,同时,治疗效果比传统OEA更好。实验结论:1.OEA激活PPARα后,损伤侧小胶质细胞表型由M1向M2转化,发挥了抗炎效果。2.OEA-SPC磷脂复合体的性能符合我们所需的标准,且OEA-SPC磷脂复合体的神经保护效果优于纯药OEA。