论文部分内容阅读
理想的纳米药物对肿瘤微环境可做出主动智能响应,实现抗肿瘤药物的主动靶向、主动穿膜递送和胞内定点释药,从而降低毒副作用、克服因P糖蛋白过度表达而产生的化疗耐药。为此,本论文制备接枝穿膜肽、儿茶酚和还原可离去PEG的接枝共聚物,利用三价铁离子与儿茶酚可形成酸敏感配位键,从而驱动接枝共聚物发生纳米尺度自组装的原理,构建核可逆交联的载带阿霉素的纳米胶束药物;研究胶束药物的主动智能响应行为:长效循环经EPR效应充分富集于肿瘤组织?二硫键对肿瘤组织还原环境响应断裂脱去PEG壳?裸露出的穿膜肽主动递送药物进入溶酶体?在溶酶体酸性环境下三价铁/儿茶酚配位键裂解?交联核崩解快速释药足剂量抗肿瘤药物而“杀死”肿瘤细胞。论文由以下四章节内容及全文总结组成:论文由以下四章节内容及全文总结组成:第一章:对纳米药物传递系统和聚合物纳米胶束药物进行了概述,并介绍了本论文的研究内容和意义。第二章:描述了两亲性接枝共聚物mPEG-SS-g-P（ae-Asp）-MCA-DA-TAT的详细合成过程,以及相关胶束的制备和表征。结果表明:通过开环接枝反应可制备接枝穿膜肽、儿茶酚和还原可离去PEG的接枝共聚物mPEG-SS-g-P（ae-Asp）-MCA-DA-TAT;三价铁离子可驱动该接枝共聚物发生纳米尺度自主装形成平均粒径为180.1 nm的球形胶束,该胶束CMC较低（1.41×10-22 mg/mL）,核交联结构使其在pH 7.4 PBS中具有抗稀释的能力,可以避免在体内循环过程中被血浆稀释解体;该胶束核具有pH敏感性,pH 7.4时为交联结构（三配位）,pH 5.0时为非交联结构（单配位）;胶束PEG壳层具有还原敏感性,在还原环境脱去PEG壳层后仍能保持纳米胶束核的稳定性。第三章:对制备的核交联纳米胶束药物（DOX-TAT-CCLMs）的形貌、载药量、药物包封率、血浆稳定性以及体外释药特性进行了研究。结果表明:DOX-TAT-CCLMs为球形胶束且平均粒径为251.7 nm;其载药量和药物包封率分别为10.18±0.24%和61.16±1.65%;在模拟的血浆环境中DOX-TAT-CCLMs可稳定存在;DOX-TAT-CCLMs可实现溶酶体pH触发的药物释放。第四章:对制备的核交联纳米胶束药物进行了初步生物学评价。结果表明:DOX-TAT-CCLMs可以显著提高肿瘤细胞内的药物含量,MCF-7/ADR细胞与其共孵育8h后,其细胞内的平均荧光强度比DOX·HCl组高了近8倍;DOX-TAT-CCLMs具有克服MCF-7/ADR细胞耐药性的潜力,其对MCF-7/ADR细胞的IC50值（11.61±0.95μg/mL）比DOX·HCl组低了近4倍;DOX-TAT-CCLMs在4T1荷瘤小鼠模型中表现出较优的抑瘤效果,其对肿瘤生长的抑制率为67%。最后对论文进行了总结,凝练出本论文创新点并指出其不足之处。