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【研究背景】随着肿瘤分子机制研究的深入和相应个体化综合治疗方式的进展，乳腺癌患者的生存期得到逐步延长，但是仍有一些患者预后较差，比如三阴性乳腺癌（TripleNegative BreastCancer，TNBC）。TNBC是一类乳腺癌的分子亚型，乳腺癌的分子分型已证实比传统病理分型更能体现肿瘤个体的不同生物学特点，充分考虑不同亚型的不同治疗方法及预后状况，能更好的指导临床诊断治疗。Hedgehog-Gli分子信号转导通路的激活状态与多种肿瘤的发生发展高度相关，亦包括乳腺癌。神经胶质瘤致病因子1（Glioma-associated Oncogene Homolog1，Gli1）是反映Hedgehog-Gli通路活化状态的重要下游转录因子，可直接激活多种癌基因的转录，是反映该通路状态的指示剂。已有报道，Gli1通过上调基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinase，MMP）的方式促进雌激素非依赖性乳腺癌的细胞株增殖。分析Gli1在不同分子亚型中表达情况，一方面能对该信号通路在乳腺癌中发挥作用的机制有进一步的理解，另一方面其中关键性的元素也可能成为未来治疗的靶点，尤其为一些难治性乳腺癌带来治疗的希望。【研究目的】检测Gli1在浸润性乳腺癌组织中和癌旁组织中的表达情况，分析Gli1与乳腺癌临床病理免疫特征的关系。探讨Gli1表达在Ki-67相关各分子亚型之间的差异。进一步检测雌激素非依赖性乳腺癌组织中基质金属蛋白酶-9（MatrixMetalloproteinases-9，MMP-9）和CD34的表达情况，分析Gli1、MMP-9促进雌激素非依赖性乳腺癌血管增殖、肿瘤生长浸润转移的能力，探讨Gli1、MMP-9表达的相互关系。说明检测Gli1对乳腺癌诊断、治疗的临床意义。【研究方法】选取第二军医大学附属长海医院乳腺外科和病理科2010年1月到2011年10月病理及免疫确诊的浸润性乳腺癌组织标本166例。另取相应癌旁标本15例对照研究。患者均为女性，术前无肿瘤相关治疗，最小30岁，最大86岁，中位年龄54岁。临床TNM分期法，I期46例，II期76例，IIIIV期44例。肿瘤大小T157例，T276例，T3T433例。N071例，N1N395例。病理类型：浸润性导管癌104例，浸润性小叶癌38例，导管内癌伴部分浸润20例，粘液腺癌3例，派杰氏病1例。免疫指标：ER阳性102例，孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）阳性89例，P53高表达73例，人类表皮生长因子受体-2（Human Epidermal GrowthFactor Receptor-2,HER-2）阳性41例，Ki-67高表达94例。通过免疫组化Envision法检测Gli1在浸润性乳腺癌组织中的表达情况，并同法检测Gli1在癌旁组织中的表达情况作对照。分析浸润性乳腺癌中Gli1表达与年龄、肿瘤大小、临床TNM分期、淋巴结转移、病理类型、ER、PR、P53、Ki-67、HER-2表达的关系；探讨Gli1在Ki-67相关各分子亚型中的表达情况。通过免疫组化Envision法检测MMP-9、CD34在64例ER阴性乳腺癌组织中的表达情况；分析ER阴性乳腺癌组织中Gli1、MMP-9的表达和微血管密度值（Microvessel Density, MVD）、肿瘤大小、临床TNM分期、淋巴转移、HER-2表达的关系；探讨Gli1和MMP-9表达的相关性。计数资料用卡方检验，等级资料两组比较用Mann-Whitney U检验，多组比较用Kruskal-WallisH检验。MVD组间比较用单因素方差分析。相关性分析用spearman检验。【研究结果】1.浸润性乳腺癌组织中Gli1的表达明显高于对应癌旁组织（P<0.01）。Gli1的表达与肿瘤大小、TNM分期、ER、Ki-67表达有关，组间差异有统计学意义（P<0.05），与年龄、淋巴结转移、病理类型、PR、HER-2、P53表达无明显相关，差异无统计学意义（P>0.05）。2.Gli1在Ki-67相关各分子亚型之间表达有总体差异（P<0.01），LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型、Basal-Like型阳性率分别为51.35%，81.25%，88.24%,96.15%。其中Gli1在LuminalA型中表达阳性率最低，和其它各亚型比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。Basal-Like型Gli1表达阳性率最高，但与HER-2过表达型及LuminalB型比较，差异无统计学意义。3.ER阴性乳腺癌组织中CD34表达随Gli1、MMP-9表达增强而增强，差异有统计学意义（P<0.01）。ER阴性乳腺癌组织中Gli1、MMP-9表达均与肿瘤大小、临床TNM分期有关（P<0.05），MMP-9表达与淋巴结转移有关，差异有统计学意义（P<0.05）。ER阴性乳腺癌组织中Gli1与MMP-9的表达存在一定相关性（r=0.462，P<0.01）。【研究结论】1.Gli1在正常乳腺组织中不表达或低表达，在乳腺癌组织中阳性表达73.33%，Gli1表达可做为临床辅助诊断乳腺癌的依据。2.Gli1表达与浸润性乳腺癌的肿瘤大小、TNM分期进展正相关，推测Gli1表达可能是促进浸润性乳腺癌的肿瘤生长、分期进展的因素之一。Gli1表达与ER表达负相关，Ki-67表达正相关。检测Gli1表达可辅助判断浸润性乳腺癌的恶性程度。3.检测Gli1表达能辅助鉴别诊断Luminal A型乳腺癌。Gli1在Basal-like型乳腺癌组织中阳性率最高，可能是部分TNBC的潜在治疗靶点。4.Gli1、MMP-9的表达均与ER阴性乳腺癌的微血管增殖，肿瘤大小和TNM分期正相关。两者对ER阴性乳腺癌具体特征的影响比较一致，是判断ER阴性乳腺癌恶性程度的参考指标。临床上Gli1与MMP-9的表达有正相关性，结合同类体外实验报道进一步说明Gli1是雌激素非依赖性乳腺癌增殖途径中重要的调控节点之一。