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研究背景帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种常见而复杂的神经系统退行性疾病。PD的重要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的丢失。冻结步态（freezing of gait,FOG）是PD患者最常见的运动症状之一,被定义为尽管有迈步的意图,但短暂和突然无法开始行走。FOG降低了灵活性,显著增加跌跤的风险,并可能引起严重性的后果。由于FOG的神经机制仍然不清楚,目前针对这种致残症状的治疗不令人满意。随着多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）技术和分析方法的发展,可从结构、代谢、功能网络等层面多维度的反映神经影像改变情况,为研究FOG的神经机制提供新的手段。研究目的1.单胺类物质尤其是黑质多巴胺和蓝斑去甲肾上腺素的下调可能是FOG发生的病理基础。因此本文首先探讨FOG患者的多巴胺能黑质和去甲肾上腺素能蓝斑的MRI特征。2.皮质—基底节—丘脑网络的灌注改变可能与PD患者的FOG症状有关,本文借助MRI灌注成像研究FOG患者的脑血流量（cerebral blood flow,CBF）变化。3.丘脑不仅是丘脑皮层环路的关键中继节点,也是步态调节的中枢。因而我们在第三部分借助功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）探讨FOG患者丘脑亚区核团与大脑皮层之间的静态和动态功能连接变化。方法1.纳入 32 例 PD 患者伴有冻结步态（Parkinson’s disease with freezing of gait,PD-FOG）、32 例 PD 患者不伴冻结步态（Parkinson’s disease without freezing of gait,PD-NFOG）和 32 例健康对照者（healthy controls,HC）。使用神经黑色素成像序列得到黑质和蓝斑显像。测量了黑质、蓝斑的体积、表面积和对比信噪比（contrast to noise ratio,CNR）并分别进行比较。对黑质的体积、表面积和CNR与PD临床症状严重程度进行相关分析,而蓝斑的体积、表面积和CNR与FOG临床症状严重程度进行相关分析。为计算黑质、蓝斑的CNR用来区分PD与HC、PD-FOG与PD-NFOG的敏感性和特异性,我们绘制了受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线。2.30例PD-FOG、30例PD-NFOG和30例HC进行了动脉自旋标记的MRI灌注成像。三组间CBF进行全脑体素水平的比较,并在另一组不同的PD-FOG和PD-NFOG队列中进行验证。提取组间差异脑区的CBF值,并与FOG临床症状严重程度进行相关性分析。3.25例PD-FOG、25例PD-NFOG和25例HC进行了静息态fMRI。将双侧大脑半球的14个丘脑亚区核团分别作为感兴趣区,计算每个丘脑亚区核团与大脑皮层之间的静态和动态功能连接。对组间显著差异的丘脑亚区核团的功能连接改变与FOG临床症状严重程度之间的相关性也进行了研究。结果1.PD-FOG和PD-NFOG二组的黑质体积、表面积和CNR较HC小。PD-FOG的蓝斑体积、表面积较PD-NFOG和HC二组均小,蓝斑CNR较HC小。黑质的体积、表面积和CNR与PD患者的统一帕金森病评分量表第三部分负相关。PD患者的病程与黑质的体积、表面积负相关,而与CNR无相关。蓝斑的体积、表面积与PD-FOG的新冻结步态问卷（new freezing of gait questionnaire,NFOGQ）负相关。黑质、蓝斑的CNR用来区分PD与HC的ROC曲线下面积分别为0.865、0.713,用来区分PD-FOG与PD-NFOG的ROC曲线下面积分别为0.494、0.637。在区分PD与HC时,当黑质CNR阈值为2.101,相对应的敏感性和特异性分别为90.6%、71.9%;蓝斑CNR阈值为1.411,敏感性和特异性分别为90.6%、50.0%。2.与PD-NFOG相比,PD-FOG的双侧丘脑和左侧尾状核的CBF增加,左侧顶下小叶的CBF降低。两组间的CBF值差异在另一组不同的15例PD-FOG和15例PD-NFOG队列中得到了验证。左侧尾状核的CBF值与FOG临床症状严重程度呈正相关（r=0.409,P=0.025）。3.与HC相比,PD-FOG和PD-NFOG在丘脑右侧背外侧核与右侧顶下小叶之间的静态功能连接减弱。PD的多个丘脑亚区核团与大脑皮层之间的动态功能连接发生改变。具体而言,与PD-NFOG、HC相比,PD-FOG在左侧髓板内核群（intralaminar nuclei,IL）与右侧顶下小叶之间、左侧内侧膝状体与左侧中央后回之间的动态功能连接增强。无论PD-FOG还是PD-NFOG组均呈现左侧枕前核与左侧额下回之间的动态功能连接增强。与PD-FOG、HC相比,PD-NFOG在右侧腹外侧核与左侧中央旁小叶之间的动态功能连接增强。而且,左侧IL与右侧顶下小叶之间的动态功能连接与FOG临床症状严重程度正相关（r=0.414,P=0.040）。结论1.PD-FOG和PD-NFOG均呈现黑质多巴胺能神经元的变化,PD-FOG中蓝斑去甲肾上腺素能神经元的减少更为明显。2.皮质—基底节—丘脑网络的皮层和皮层下区域的CBF与PD的FOG症状成正相关,佐证了该网络在FOG的病理生理中起重要作用。3.PD-FOG的丘脑亚区核团与司感觉运动整合或认知功能的大脑皮层区域之间动态功能连接被破坏,表现为更大的连接波动。左侧丘脑IL与右侧顶下小叶的动态功能连接异常可能参与了 FOG的病理生理学机制。综上所述,我们借助多模态MRI技术,探讨了 FOG的相关神经机制,为未来可能使用神经调控改善PD患者的步态冻结提供了潜在线索和理论支持。