基于原卟啉的纳米平台制备及其在肿瘤诊疗上的应用研究

来源 :湖北大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:tower2008
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在纳米医学的高速发展的现下,构建诊疗一体体系从而有效减少诊断与治疗之间的时间成本成为目前研究的热点。光动治疗是目前处于临床抗癌试验上的新型治疗策略。相比传统的化疗与放疗,光动治疗有着创伤小、低全身毒性以及副作用等优点。然而,肿瘤处异常代谢引发的乏氧环境,与这一“耗氧型”治疗手段相驳。如何解决这个矛盾,成为了提高光动治疗效率的重点之一。此外,治疗过程可视化不仅可以引导治疗进程,进行预后评估,提高治疗精确度,而且降低了操作成本。本论文旨在构建基于光敏剂原卟啉的智能纳米平台,设计具有提高治疗效果的诊疗一体化体系并探究其生物成像、抗肿瘤上的应用研究。首先,考虑到联合其他治疗方法以达到协同治疗效果,在第二章中,我们构建了蛋白卟啉复合物包裹的金纳米棒纳米粒子(GNRs@BPP-Gd)。通过金纳米棒的光热效应促进血液循环提升氧含量,从而达到协同治疗效果。所得GNRs@BPP-Gd纳米粒子粒径均一,有较好的热稳定性以及溶液稳定性。细胞相容性CCK-8检测法表明,在暗处理时GNRs@BPP-Gd对细胞毒性较小,光照下协同治疗比单一治疗有着更强的细胞杀伤力。GNRs@BPP-Gd纳米粒子弛豫率达9.522 m M-1s-1,约为商用造影剂Magnevist?约三倍。在4T1小鼠乳腺癌模型中,该诊疗剂能有效富集到肿瘤处,并提供高质量的磁共振成像,且在两周内对病灶有着有效的抑制,具有作为MRI引导的光热/光动诊疗剂潜力。另外,基于肿瘤微环境的特殊性,在第三章中,我们选取了原卟啉(Pp IX)在线粒体合成中的前驱体δ-ALA作为光动治疗分子,通过对δ-ALA进行线粒体靶向配体TPP+的修饰,从而提高生物内源合成Pp IX产量,进一步通过生物矿化法合成具有还原性/p H和酶刺激响应的纳米二氧化锰,实现肿瘤处具有缓释药物分子能力的智能Tar A@b M纳米粒子。同时,因为癌细胞处较高浓度过氧化氢,二氧化锰可有效与其反应产生氧气,以改善乏氧条件提高治疗效果。在光照下,Pp IX因光动效应产生的活性氧(ROS)亦可对细胞能量站线粒体造成攻击,促进细胞凋亡从而达到治疗效果。所得Tar A@b M纳米粒子稳定性良好,具有明显的还原性、p H以及酶响应,且在高H2O2下能有效产生氧气。细胞实验表明Tar A@b M有着明显的线粒体靶向作用,且内源合成Pp IX产量较高。体内核磁成像表明Tar A@b M纳米粒子在酸性条件下弛豫率为5.410 m M-1s-1,是正常环境的三倍,可对治疗进行有效成像引导。小鼠活体荧光成像表明该纳米粒子随时间增加,在肿瘤处荧光成像显著,可作为治疗中后期成像指导。且Pp IX为原位荧光成像,证实了光敏剂在细胞内的成功合成。在为期十四天的4T1乳腺癌小鼠模型中,Tar A@b M纳米粒子治疗组表现出优异的抗肿瘤效果,并且血常规分析等分析表明Tar A@b M纳米粒子对小鼠正常组织无明显影响,说明Tar A@b M纳米粒子可作为核磁共振/荧光双模态成像引导的光动治疗剂。
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