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[研究背景]MTDH(Metadherin)自2002年发现并成功克隆至今,已证实其为一个重要的癌基因,在多种肿瘤中过表达。MTDH在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用,参与肿瘤的侵袭、转移、血管再生、耐药及预后。目前,关于MTDH基因在胃癌中的具体表达模式以及与临床病理特征之间的关系尚未见报道。MTDH基因SNPs在胃癌发生发展中的意义尚不清楚。[研究目的]探讨MTDH蛋白表达在胃癌侵袭转移和预后中的意义及与临床病理特征之间的关系;探讨MTDH基因SNPs在胃癌发生发展中的意义及与胃癌易感性的关系。[研究方法]通过组织芯片及免疫组化方法检测168例进展期胃癌患者胃癌不同区域MTDH蛋白表达情况,统计分析MTDH蛋白表达与临床病理特征及生存期的关系。通过LDR-PCR基因测序方法检测427例胃癌患者和200例健康对照人群MTDH基因5个SNPs位点基因型以及等位基因频率。[结果]1.免疫组化检测发现MTDH蛋白表达于细胞核膜上,在大部分正常胃粘膜中低表达,肠上皮化生的胃腺上皮MTDH的表达高于正常胃腺上皮的表达。2.胃癌原发灶的不同区域MTDH蛋白的表达水平增高,与正常胃粘膜相比具有统计学差异(P<0.001)。在胃癌原发灶的不同区域,MTDH蛋白的表达先升高后降低,但其差别并无统计学意义(P=0.244)。胃癌原发灶中MTDH蛋白的过表达水平与年龄分组(<60/≥60岁)有关(P=0.048,R=0.152),而与其他临床病理特征无明显关系。3. 142例伴有淋巴结转移的进展期胃癌,与胃癌原发灶相比,淋巴结转移癌组织MTDH蛋白过表达水平略下降(42.3%),但差异无统计学意义(P=0.718)。4.粘膜层癌、侵袭前沿以及LN转移癌的MTDH蛋白的表达水平与生存时间具有相关性(R=-0.134/R=-0.179/R=-0.233)。生存时间在侵袭前沿和LN转移癌MTDH蛋白过表达组与非过表达组之间有显著性差异(P=0.46/P=0.1)。预后分析发现年龄以及LN转移灶MTDH蛋白表达情况是胃癌独立的预后因素。5. SNPs检测发现MTDH基因rs2512450基因型及等位基因频率胃癌和正常人群之间有显著性差异(p<0.05),携带G等位基因胃癌患病风险上升1.890倍。而rs2438215、rs2449512、rs7754和rs2513973位点基因型及等位基因频率在胃癌和正常人群之间无显著性差异。6. MTDH基因rs2512450在≥60岁、溃疡型和浸润型、有LN转移的胃癌组与正常对照组之间有显著差异。而在其他临床病理分组中胃癌组与正常对照组之间无显著性差异。7. MTDH基因rs2512450不同基因型总体生存时间之间具有显著性差异(P=0.001)。rs2438215、rs2449512、rs7754和rs2513973位点不同基因型总体生存时间之间无显著性差异。[结论]1. MTDH蛋白表达水平在肠化胃粘膜和胃癌组织中显著提高,提示MTDH蛋白过表达可能与胃粘膜的肠上皮化生以及胃癌的发生有关。2.胃癌原发灶侵袭前沿和LN转移灶MTDH蛋白表达水平与总体生存时间的缩短有关。3.在胃癌病例中,年龄和LN转移灶MTDH蛋白表达水平是两个独立的预后因素。4. MTDH基因rs2512450多态性与中国南方人群胃癌发病风险有关,并可能影响胃癌发病年龄、大体类型和转移能力。而rs2438215、rs2449512、rs7754和rs2513973多态性与中国福建地区人群胃癌发病风险无关。5. MTDH基因rs2512450不同基因型与胃癌患者总体生存时间缩短有关。而rs2438215、rs2449512、rs7754和rs2513973位点不同基因型总体生存时间之间无显著性差异。6.尚不能认为MTDH基因的rs2512450、rs2438215、rs2449512、rs7754和rs2513973位点SNPs表达情况与胃癌预后具有相关性。