越来越多的研究显示,线粒体信号是调控生物体寿命的一条重要通路。已知的调控来源包括线粒体产生的活性氧、电子呼吸链、线粒体未折叠蛋白反应。这些事件都指向了线粒体的蛋白稳态和质量检测机制。线粒体存在着显著的动态变化即分裂和融合。这些动态变化对细胞生理上的意义并不十分清楚。有证据表明,线粒体动态变化可以建立能量稳态,并清除线粒体受损蛋白。由此我们猜想,线粒体动态变化可能对于生物体的寿命存在着调控。本实验利用秀丽隐杆线虫(C.elegans)为模式生物来研究线粒体动态变化相关基因对于线虫寿命的遗传学调控。线虫由于其生长周期短的优势而成为强大的研究寿命的遗传学模式。我们构建了若干标记线粒体的荧光蛋白观察体系,包括线粒体融合GFP的外膜蛋白TOMM-20转基因品系,在线虫衰老过程中对于线粒体的形态变化进行了观察。我们发现,随着衰老,线粒体逐渐从网络形态转变为碎片形态,暗示了衰老和线粒体动态变化相关。我们进而开展了一系列线粒体动态变化调控基因遗传突变体的寿命检测。数据表明,控制线粒体分裂基因drp-1功能缺失后,导致线虫寿命延长。令人惊讶的是,控制线粒体融合基因eat-3(OPA1)功能缺失后也引起寿命一定延长。与之相符,过表达线粒体分裂基因drp-1也能够延长寿命。这些遗传学证据意味着,两种线粒体的动态变化皆能使得寿命延长。为了探索线粒体动态变化对于寿命调控的机制,我们选择了一系列已知影响线虫寿命的信号通路基因,检测了线粒体分裂基因drp-1和这些基因在遗传学上的相互作用。它们包括TOR信号通路,胰岛素信号通路、蛋白稳态反应、活性氧、及线粒体电子传递链。数据显示,drp-1突变体能够进一步增加胰岛素信号通路(daf-2)、蛋白稳态通路(ife-2)、未折叠蛋白反应(atfs-1)遗传突变体已经延长的寿命。相反,drp-1突变体抑制了电子呼吸链的扰乱而引起的寿命延长,使其恢复到和drp-1单突变的水平,显示了drp-1是电子呼吸链的遗传学下游通路。eat-2突变可以致使线虫摄取食物减少而延长其寿命,eat-2和drp-1双突变没有进一步延长寿命,暗示了能量平衡的调控和drp-1是在一个遗传学通路上。因为drp-1和daf-2双突变有明显的寿命延长叠加效应,我们进一步检测并发现胰岛素下游Forkhead转录因子daf-16能够完全抑制双突变体的寿命延长,而另外一个下游转录因子skn-1对双突变体的寿命延长完全没有影响。有趣的是,AMP蛋白激酶aak-2可以抑制双突变体的寿命延长,aak-2还能够抑制drp-1单突变体的寿命延长,意味着aak-2功能是调节drp-1的下游通路。这样本论文的数据表明线粒体的动态变化对线虫寿命的调控。线粒体电子呼吸链缺陷和能量失衡,引起线虫寿命延长,其中的机制可能通过线粒体的动态变化来完成。