微管系统广泛存在于真核细胞的骨架之中,并且在细胞活动过程中扮演着重要的角色,包括有丝分裂,细胞胞外分泌、维持细胞形态和主动转运等。微管蛋白的功能和其稳定性密切相关,扰乱微管的动态平衡和细胞的有丝分裂在临床上已经被证明对抗癌药物的设计有重要作用,这使微管蛋白在设计新型抗癌药物中成为极具吸引力的靶标。本文首先对一系列新型鬼臼类衍生物进行了生物学评估和分子模拟研究。测试了这些化合物对几种人类癌症细胞系的增殖抑制作用和体外微管聚合活性,结果显示这些化合物对肿瘤细胞有很好的抗增殖活性和抗微管聚合的能力。结合细胞凋亡与细胞周期的分析,证明了这一系列化合物在达到一定剂量时严重的扰乱了微管的动力学功能,从而阻止癌细胞的有丝分裂过程,导致细胞周期停止,最终诱导细胞调亡。随后通过分子对接与分子动力学的方法研究了活性最好的化合物与微管蛋白秋水仙碱位点的结合模式,结果显示出良好的结合趋势与较强的抗微管聚合作用和抗增殖抑制活性。此外,本文基于一系列已知化学结构的微管聚合抑制剂,构建了其三维药效团模型。挑选出构效关系最好的药效团模型,通过测试集和Fischer随机验证法检验了该模型的可靠性。最优模型包括5个化学特征值：一个氢键受体和四个疏水基团,并且有最高的相关系数0.96,最低的RMS值0.87和最好的cost差值52.86,以上这些数据显示出很高的拟合度和富集因子。采用以上最佳的模型作为提问结构从化合物库Maybridge和NCl2000进行虚拟筛选,搜索有潜力的化合物分子,最后对筛选出的化合物采用统一的打分函数进行对接研究。综上,本文以微管蛋白为靶标,采用生物学评价和分子模拟的方法研究了一系列小分子抑制剂的微管聚合能力,然后基于一些已知活性的小分子构建了可靠的药效团模型。上述工作对于研究抗微管聚合的作用机理有重要意义；同时,对于发现新的抗微管先导化合物以及进一步的结构改造和优化指明了方向。