论文部分内容阅读
分子对接主要用于评价两个或多个分子间的结合模式及相互作用能,一般采用半柔性对接的方式来分析靶标-小分子配体间的结合,即对接过程中受体构象固定,只允许配体构象在一定程度上发生改变,这种方法在保证分子对接精度的同时兼顾了计算效率。传统的分子对接主要是基于非极化力场来评价蛋白-配体相互作用,可以发现对于含静电相互作用较多的体系,非极化力场很难准确描述蛋白-配体间的静电相互作用,所描述的静电相互作用往往不可靠甚至是错误的。鉴于此,基于化合物中极性基团开发了小分子的可极化键模型（Effective Polarizable Bond,EPB）并将其应用于分子对接中。该方法首先从现有化合物数据库中总结归纳出13类极性基团,然后构建合适的分子模型,采用分子模拟来获取足够的分子构象。对每一构象,分别在气相和液相下进行量子化学计算,从而得到极性键的可极化键参数,并将其应用于分子对接中。首先对38个蛋白-配体的复合结构,基于Glide SP方法进行分子对接（OPLS2005 Dock）和在OPLS2005Dock基础上,通过配体周围5?范围内的蛋白环境重新计算小分子的EPB电荷,并在对接过程中使用该电荷（EPB Dock）,结果表明EPB Dock的结果更能反映其晶体结构,说明了小分子EPB电荷的可靠性及小分子极化在分子对接中的重要性。进一步测试了80个蛋白-配体复合结构,分别进行OPLS2005 Dock、EPB Dock和基于小分子EPB电荷的迭代式分子对接（Optimized Docking）,统计结果表明,就大部分体系而言,基于小分子EPB电荷的分子对接可以有效地提高分子对接精度,与EPB Dock相比,Optimized Docking可以进一步提升分子对接精度且计算时间相差不大。随着结构晶体学方法和计算方法的发展,愈来愈多的与疾病相关的蛋白质三维结构被测定,基于结构的药物设计越来越被人们所关注。在基于结构的药物设计中,如何构建用于筛选的小分子数据库以及如何进行分子优化显得尤为重要。基于蛋白-配体相互作用及结合部位的理化性质,针对特定靶标构建特定的小分子数据库可以提高筛选效率及命中率。活性测定后,根据活性数据及结合部位的结构信息,采用碎片替换或碎片生长的方式进行分子优化。与传统药物发现相比,基于结构的药物设计虽不能提供肯定的结果,但可以提供一些信息从而减少实验筛选的成本,加快药物开发的进程。在CDK2蛋白体系中,采用碎片生长的方式设计出近2000个分子,筛选出的九个化合物中有三个的亲和力（打分）高于抑制剂H717。在PptT蛋白体系中,采用碎片替换的方式进行骨架跃迁,设计的分子保留了原配体与蛋白之间的相互作用。结果表明分子优化在基于结构的药物设计中扮演着重要的角色。