背景:全球肿瘤的发病率和死亡率持续增长,实体瘤的复发和转移是导致患者死亡的重要原因之一。肿瘤治疗策略包括直接杀伤肿瘤和间接调节肿瘤微环境,以增强肿瘤细胞对治疗策略的敏感性,而直接与间接疗法之间存在协同作用。免疫疗法极具临床应用潜能,可激活患者自体免疫系统以对抗癌症。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中至关重要,主要分为促肿瘤生长的M2型和少量的炎性抗肿瘤M1型巨噬细胞。因此将TAMs重塑为“免疫刺激性”的M1表型,对肿瘤微环境的逆转具有重要意义。针对肿瘤的局部抑制、原位复发和远端转移,本研究构建了2种治疗体系,以期为肿瘤联合疗法及免疫疗法带来新的突破。在第1种治疗体系中,我们基于纳米技术设计制备了新型多功能纳米治疗平台。目的:以超顺磁氧化铁纳米颗粒为核心,采用仿生纳米水凝胶进行表面修饰,并有效负载免疫佐剂Cp G ODNs和化疗药物DOX,构建免疫调节、肿瘤铁死亡及化疗的三重协同肿瘤治疗策略,揭示其协同治疗增效机制。方法:氧化铁纳米颗粒的制备;复合纳米颗粒的制备;动态光散射（DLS）、透射电镜、紫外吸收光谱等表征粒径、形貌、载药率。激光共聚焦显微镜观察不同条件下纳米颗粒的内吞及分布情况;CCK8试验、流式细胞术研究纳米颗粒对肿瘤细胞的杀伤及联合治疗效应;过氧化氢检测、流式细胞术、免疫印迹、酶联免疫吸附测定等探究巨噬细胞重塑效应;CCK8试验、流式细胞术、免疫印迹、免疫荧光等研究纳米颗粒对肿瘤细胞铁死亡诱导效应。动物水平抑瘤效应研究:肿瘤生长曲线、免疫荧光、H＆E染色等验证原位肿瘤的抑制及铁死亡诱导效应;流式细胞术验证纳米颗粒对肿瘤微环境巨噬细胞重塑及全身免疫调节效应。复发与远端模型:肿瘤生长曲线、流式细胞术验证纳米颗粒对复发和远端肿瘤的抑制及免疫记忆效应;血液转移模型:小动物活体成像、H＆E染色等验证纳米颗粒抑制肿瘤血液肺转移效应。结果:复合纳米颗粒具有肿瘤微环境响应性,M2型巨噬细胞重塑为肿瘤杀伤性M1型的效应,改善免疫抑制微环境,并增强化疗敏感性,高效杀灭肿瘤细胞;氧化铁磁颗粒可诱导肿瘤细胞发生铁死亡,激活适应性免疫应答和长效免疫效应,从而抑制肿瘤的局部生长、原位复发和远端转移。结论:该治疗体系有效证明免疫细胞调节、肿瘤铁死亡和化学疗法的协同作用可作为一种新型的肿瘤治疗方式,为临床肿瘤免疫治疗提供新思路。在第2种治疗体系中,我们基于天然源生物活性材料设计开发了一种可植入式多功能肿瘤疫苗,用于实体瘤的预后治疗。目的:以M1型巨噬细胞和肿瘤细胞的融合细胞膜,与免疫佐剂Cp G-ODNs共同装载到水凝胶,制备为植入式肿瘤疫苗FM+@N,探究疫苗的免疫调节及肿瘤复发抑制效应。方法:PEG经典细胞融合法融合小鼠骨髓来源的M1型巨噬细胞和4T1乳腺肿瘤细胞,梯度离心分离法获得融合膜,钙离子物理交联成胶法制备肿瘤疫苗FM+@N。荧光成像、流式细胞术、免疫印迹等验证融合细胞;CCK8试验、流式细胞术、荧光成像研究融合膜对肿瘤细胞的杀伤效应;流式细胞术、免疫印迹、酶联免疫吸附测定等探究巨噬细胞重塑效应;流式细胞术验证融合膜抗原呈递效应;成像、扫描电镜、溶胀实验、CCK8试验等验证疫苗的成功制备。动物水平抑瘤效应研究:肿瘤生长曲线、小动物活体成像、免疫荧光、H＆E染色等验证原位复发肿瘤抑制效应;流式细胞术验证肿瘤疫苗对肿瘤微环境巨噬细胞重塑及全身免疫调节效应。远端模型:肿瘤生长曲线、流式细胞术验证肿瘤疫苗对远端肿瘤的抑制、巨噬细胞重塑、免疫记忆效应。结果:肿瘤疫苗作为有效的“免疫分子库”,将M2型肿瘤相关巨噬细胞重塑为M1型,促进树突状细胞（DCs）的抗原递呈作用,增强T淋巴细胞浸润,改善肿瘤内免疫抑制微环境,高效激活适应性免疫应答及记忆性免疫效应。结论:该治疗体系采用同种异体化细胞融合膜,制备了具有免疫调节功能的天然肿瘤疫苗,降低实体瘤术后复发和转移风险,未来有望实现临床转化。